基于PALOMA、MONALEESA、MONARCH等RCT系列研究结果，目前在除外内脏危象或疾病快速进展时，CDK4/6抑制剂与内分泌联合治疗模式已经被各大指南和专家共识推荐为晚期一线策略。2018年首个CDK4/6抑制剂哌柏西利在我国上市，目前在国内积累了近4年的用药经验。大连医科大学附属第二医院乳腺肿瘤内科李曼教授团队牵头开展了一项多中心回顾性真实世界研究，探讨CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在中国真实世界实践中的用药模式及临床结局，并探索疗效相关临床及遗传学风险因素。该研究部分结果已被2022年ASCO大会接收（摘要号：e13039）。
编者按
基于PALOMA、MONALEESA、MONARCH等RCT系列研究结果，目前在除外内脏危象或疾病快速进展时，CDK4/6抑制剂与内分泌联合治疗模式已经被各大指南和专家共识推荐为晚期一线策略。2018年首个CDK4/6抑制剂哌柏西利在我国上市，目前在国内积累了近4年的用药经验。大连医科大学附属第二医院乳腺肿瘤内科李曼教授团队牵头开展了一项多中心回顾性真实世界研究，探讨CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在中国真实世界实践中的用药模式及临床结局，并探索疗效相关临床及遗传学风险因素。该研究部分结果已被2022年ASCO大会接收（摘要号：e13039）。
1 研究题目
e13039: Clinical outcomes and clinical/genetic risk factors of Palbociclib plus endocrine therapy (ET) for HR+/HER2- advanced breast cancer (ABC) patients in Chinese multi-center study of real-world practices
来自中国多中心真实世界实践：哌柏西利联合内分泌治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的临床结局及临床/遗传学风险因素分析
2 研究背景
哌柏西利是一种高选择性、口服的小分子CDK4/6抑制剂，通过抑制磷酸化和灭活RB1阻滞G1/S期细胞周期发挥抗肿瘤活性。在PALOMA-2、PALOMA-3研究中，哌柏西利联合来曲唑、氟维司群相较于内分泌单药展现了显著的PFS获益。然而，目前对于中国人群的研究数据相对缺乏，真实世界患者具有与RCT研究完全不同的人口学、疾病特征，真实世界研究结果将进一步验证药物的外部可推性。同时，药物敏感性及耐药性始终是临床治疗中的重要问题，深入挖掘疗效相关临床及遗传学分子特征将对获益优势人群筛选、优化临床决策提供思路。
3 研究方法
本研究是一项多中心、单臂、回顾性真实世界研究，旨在评估哌柏西利联合内分泌治疗在中国真实世界临床实践中的治疗模式与治疗结局，并通过统计学与生物信息学方法探索潜在的疗效相关临床、遗传学风险因素。
参与研究的肿瘤中心包括：大连医科大学附属第二医院、青岛大学附属医院，西安交通大学第一附属医院，吉林大学第一医院，吉林省肿瘤医院，新疆维吾尔自治区中医医院，大连大学附属中山医院。
4 研究结果
1. 入组人群特征及治疗模式
2018年5月至2020年12月研究共入组194例患者纳入分析（表1），其中绝经前患者65例（33.5%），绝经后患者129例（66.5%）。大多数患者合并内脏转移（138例，71.1%）。接受一线、二线、多线内分泌治疗的患者分别为100 例（51.5%）、62例（32.0%）和32例（16.5%）。109例患者联合AI治疗（56.2%），80例患者联合氟维司群治疗（41.2%）。
表1. 入组人群基线特征
2. 临床结局
截至观察终点，中位随访时间为22.4个月，共138例患者退出哌柏西利联合内分泌治疗，退出原因包括疾病进展（130例）、经济无法承担（5例）、不良反应无法耐受（4例）。总体人群中位PFS为12.3月，中位TTF为11.8月，中位OS为35.5月（图1A）。1年PFS率、TTF率、OS率分别为50.8%、49.0% 和87.6%。一线内分泌治疗展示出相较于二线、三线及以上更长的PFS获益（p＜0.001，图1B）。在具有可测量病灶的155例患者中，客观缓解率ORR为27.1%、临床获益率CBR为71.6%，疾病控制率DCR为81.3%。
图1A. 总体人群PFS、TTF、OS 图1B：不同内分泌治疗线数PFS
3. 临床风险因素分析：
肝转移是PFS与OS的独立危险因素（HR=1.993， [95%CI， 1.243-3.195]， p=0.004; HR=2.345， [95%CI， 1.089-5.049， p=0.029）；
中枢神经系统（CNS）转移是OS的独立危险因素（HR=2.658， [95%CI， 1.152-6.136]， p=0.022）；
肿瘤反应为CR/PR是PFS的独立保护性因素（HR=0.289， [95%CI， 0.161-0.519]， p＜0.001）；
绝经后患者比绝经前患者具有更高的进展风险（HR=1.549， [95%CI， 1.007-2.382]， p=0.046）。
图2. 多因素分析PFS（A）、OS（B）风险比值
4. 遗传学风险因素分析：
对比7例分别接受基线和疾病进展后的循环肿瘤DNA二代测序结果，疾病进展后FGFR1、ARID1A、ATRX、CHD4、FAT1、PTEN等基因突变频率升高。
5 研究结论
1、在中国多中心临床实践中，哌柏西利联合内分泌治疗对HR+/HER2-晚期乳腺癌展现出良好的疗效，特别是对于非肝转移、非CNS转移以及绝经前患者；
2、早线治疗产生了更持久的疗效，肿瘤反应达到CR/PR患者PFS预后更好；
3、FGFR1、ARID1A、ATRX、CHD4、FAT1 和 PTEN 突变可能与联合治疗的耐药性有关。
6 研究者说
目前，国内外哌柏西利真实世界研究在如火如荼地开展中，真实世界研究因其常采用相对较少的排除条件，更能代表真实诊疗过程中的患者，是对RCT研究很好的补充和上市后验证。本研究是国内目前样本例数最大的多中心真实世界研究，研究表明了中国真实世界患者的治疗模式与疗效。目前在中国真实世界中，半数患者在一线内分泌治疗中使用哌柏西利，三分之二为绝经后患者。大多数患者因疾病进展导致治疗失败（94.2%），而经济负担（3.6%）和不良反应（2.9%）占比很小，表明哌柏西利在真实世界中较好的用药依从性。
我们的数据显示真实世界中哌柏西利联合内分泌治疗的中位PFS为12.3月，中位OS为35.5月，其结果介于PAOMA-2与PALOMA-3之间，且更接近与PALOMA-3（PALOMA-2中位PFS：27.6月，中位OS：53.9月；PALOMA-3中位PFS：11.2月，中位OS：34.9月）。这是因为我们纳入了1线、2线以及多线治疗的患者，既包括内分泌敏感的患者也包括耐药的患者，并且包括12.4%的原发耐药。真实世界数据补充并验证了与RCT研究一致的疗效。
确定预测哌柏西利疗效的临床特征将有助于临床决策和疗效最大化，然而目前研究数据非常有限。Cox回归分析结果表明，肝转移是PFS和OS的独立危险因素，与非肝转移患者相比，肝转移患者的疾病进展和死亡风险分别为1.993和2.345倍，表明肝转移患者可能在哌柏西利联合内分泌治疗中的获益相对于非肝转移患者来说较小。CNS转移是OS而不是PFS的独立危险因素，表明哌柏西利对颅内病情具有一定的控制效果，临床前数据表明，CDK4/6抑制剂在动物模型中具有穿越血脑屏障（BBB）和阻止脑转移生长的能力。在我们的数据中，哌柏西利联合内分泌治疗显示出8.2个月的PFS获益。然而，基于CNS 转移的恶性进展特征，仍然未能逆转耐药后较差的生存预后。绝经后患者疾病进展的风险是绝经前患者的1.549倍，但由于p值接近0.05统计学效能处于边缘，我们仍需继续增加随访时间来进一步巩固这一结论。肿瘤反应同样是PFS的预测因素，相对于SD/PD患者，达到CR/PR降低了71%的疾病进展风险。
循环肿瘤DNA二代测序结果表明，FGFR1、ARID1A、ATRX、CHD4、FAT1 和 PTEN等基因突变在治疗耐药后频率升高，提示可能与联合治疗的耐药相关，但受限于测序样本例数仍需进一步研究。因此，在临床实践中对于不同临床特征和遗传学特征的患者应当加以区分选择，实现疗效最大化。
目前，中国人群的真实世界数据已经能够为哌柏西利联合内分泌治疗在中国人群的广泛使用提供循证医学证据，为精选获益优势人群提供了理论基础，期待在未来当中更多更大规模地真实世界研究，会进一步提升CDK4/6抑制剂在中国人群HR+/HER2-晚期乳腺癌的应用价值。
李曼 教授
医学博士，教授，博士研究生导师
大连医科大学附属二院肿瘤内科主任
辽宁省百千万人才百人层次
中国肿瘤临床学会理事
中国临床肿瘤学会（CSCO )乳腺癌专家委员会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
辽宁省医学会肿瘤分会副主任委员
辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
辽宁省抗癌协会肿瘤转移委员会候任主任委员
大连市医学会肿瘤分会候任主任委员
张蓝心
大连医科大学肿瘤学博士在读
研究方向：乳腺癌分子机制研究
参与国家自然科学基金面上项目1项
辽宁省自然科学基金面上项目1项
第一作者发表SCI论文1篇
京公网安备 11010502033352号