编者按：对于内分泌治疗和化疗在HR+/HER2-晚期乳腺治疗领域的地位之争，一直是广大学者热议和讨论的焦点。随着CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗数据的不断推陈出新，这种江湖论道的对阵似乎更增添了剑拔弩张之势。今年ESMO大会公布的PEARL研究最终结果似乎让我们“顿开茅塞”，也许会为HR+/HER2-晚期乳腺癌“排兵布阵”打开一扇窗。

 

 

PEARL是一项在绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中进行内分泌治疗与化疗比较的多中心、开放、随机对照的Ⅲ期临床研究。共纳入37个中心601例患者，主要为既往接受非甾体类AI治疗失败的人群，共分为两个队列：队列1为初始设计队列，所纳入人群为非甾体类AI辅助内分泌治疗期间或治疗后≤12个月内疾病复发及非甾体类AI治疗晚期患者期间或治疗后≤1个月内疾病进展，允许针对晚期疾病进行不超过一线的全身化疗，按照1:1随机分为Palbociclib+依西美坦组（153例）和卡培他滨组（143例）。

 

队列2为后续更新设计，所纳入人群为AI（非甾体或甾体类）辅助内治疗期间或治疗后≤12个月内疾病复发、以及AI治疗晚期患者期间或治疗后≤1个月内疾病进展，同样允许针对晚期疾病进行不超过一线的全身化疗，按照1:1随机分为Palbociclib+氟维司群组（149例）和卡培他滨组（156例）。

 

 

研究的主要终点：队列2人群的PFS；队列1+2中ESR1野生型人群的PFS。研究的次要终点：队列1+2中所有人群的PFS（不论ESR1突变状态）；队列2人群的OS；队列1+2中ESR1野生型人群的OS。

 

2019年SABCS大会公布的前期结果，中位随访13.5个月时，队列2中Palbociclib+氟维司群组和卡培他滨组的中位PFS分别为7.5个月和10个月（HR为1.09，P=0.537）；中位随访18.89个月，队列1和队列2中ESR1野生型人群中Palbociclib+内分泌治疗组和卡培他滨组的中位PFS分别为8.0个月和10.6个月（HR为1.08，P=0.526），预设的两个主要研究终点均为阴性。

 

2021年ESMO大会公布的次要终点结果显示，截止2021年1月，队列2人群中位随访时间28.0个月， Palbociclib+内分泌治疗组和卡培他滨组的中位OS分别为31.1个月和32.8个月（HR为1.10，P=0.550）；队列1+2中ESR1野生型人群中位随访30.3个月，Palbociclib+内分泌治疗组和卡培他滨组的中位OS分别为37.2个月和34.8个月（HR为1.06，P=0.683）。OS数据亚组分析同样未能体现Palbociclib+内分泌治疗组相较于卡培他滨组的获益优势。

 

 

在试验方案进展后，Palbociclib+内分泌治疗组与卡培他滨组分别有79.8%和82.9%的比例进行后续治疗，Palbociclib+内分泌治疗组有36.1%患者接受卡培他滨治疗，卡培他滨组有26.1%患者接受内分泌联合CDK4/6抑制剂治疗。队列2和队列1+2中ESR1野生型人群的PFS2（从试验随机分组至出组后续第一种治疗方案进展）数据相似，队列2中，Palbociclib+内分泌治疗组和卡培他滨组的中位PFS2分别为18.3个月和17.7个月（HR为0.95，P=0.728）；队列1+2中ESR1野生型中，Palbociclib+内分泌治疗组和卡培他滨组的中位PFS2分别为18.3个月和18.2个月（HR为1.04，P=0.717）。PEARL研究最终随访的PFS和临床缓解情况与前期结果保持一致，研究以失败“落下帷幕”。

 

 

 

为什么PEARL研究是阴性结果？研究纳入的绝经后AI治疗失败人群（包括原发内分泌耐药和继发内分泌耐药），尽管研究者考虑到ESR1突变状态进而增加氟维司群队列以及ESR1野生型分析终点，但终究无法避免既往非甾体类AI治疗造成的克隆耐药筛选。因此，在晚期乳腺癌内分泌耐药人群中，Palbociclib+氟维司群组的OS并不优于卡培他滨。无论ESR1突变状态，Palbociclib+内分泌治疗组与卡培他滨组OS相似。今年公布的研究最终随访数据仍旧未能回答内分泌治疗与化疗在绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌领域中的治疗地位。

 

这不禁让我们回想起PEARL研究的姊妹篇——Young-PEARL研究，作为第一个在绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中进行内分泌治疗与化疗比较的前瞻性、随机、多中心、开放Ⅱ临床研究，Young-PEARL研究共纳入14个中心189例患者，随机分为Palbociclib+依西美坦+亮丙瑞林组和卡培他滨组，中位随访17个月，哌柏西利联合内分泌治疗组的疗效显著优于卡培他滨，中位PFS分别为20.1个月和14.4个月（HR值为0.659，P=0.0469）。从预先设定的亚组分析，对于既往未行晚期一线化疗亚组，Palbociclib联合依西美坦组PFS同样显著优于卡培他滨组（HR值为0.615，P=0.0436）；而既往接受晚期一线化疗亚组，Palbociclib联合依西美坦组与卡培他滨组相比并无显著获益（HR值为0.824，P=0.6500），提示CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗中“更胜一筹”。

 

 

 

两项类似的试验设计，结局却大相径庭，究其原因，主要归结于不同的入组人群特征。Young-PEARL研究纳入的为绝经前人群，绝大多数是AI敏感人群；50%的患者在入组时为晚期一线治疗状态，仅23.1%的比例接受过晚期化疗。而PEARL研究中绝大多数（70%）是AI耐药人群，仅21.5%患者为晚期一线治疗，而三线及以上治疗患者占41.2%，70.5%的患者进行化疗，氟维司群耐药患者占28.8%。

 

 

专家简介

 

李曼

 

 

医学博士，教授，博士研究生导师

 

大连医科大学附属二院肿瘤学科主任

 

辽宁省特聘教授

 

辽宁省百千万人才百人层次

 

中国肿瘤临床学会（CSCO )理事

 

中国肿瘤临床学会乳腺癌专家委员会常委

 

中国抗癌协会化疗专业委员会常委

 

辽宁省医学会肿瘤分会副主任委员

 

辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员

 

大连市医学会肿瘤分会候任主任委员

 

徐岭植

 

 

医学博士，主治医师

 

2015年毕业于大连医科大学，取得肿瘤学专业博士学位，毕业后就职于大连医科大学附属第二医院肿瘤内科现从事乳腺肿瘤的临床诊治及研究工作。

 

迄今共承担国家自然科学基金1项、省市级课题3项、附属二院博士启动基金1项，在国内外各级刊物上发表学术论文多篇，其中SCI论文5篇，累计影响因子27.007。

 

担任中国抗癌协会整合肿瘤学分会青年委员会委员，曾获“‘聚焦2018临床研究进展’中国最具潜力青年肿瘤医生10强”、“2018年CBCS乳腺肿瘤学科菁英赛专业辩论赛东北赛区冠军及最佳辩手”、“2019年‘泰然而立·话沙聚贤’乳腺病例赛全国总决赛冠军”等。