王建祥教授：2020年有关CAR-T细胞的新研究不断出现，同时也有一些既往CAR-T细胞的大型研究数据更新。这里主要回顾一下既往一些大型CAR-T细胞临床研究数据的更新。2020年ASCO会议上，CAR-T细胞治疗淋巴瘤的ZUMA系列研究的数据更新进一步显示，CAR-T细胞治疗淋巴瘤疗效很好。ZUMA-5研究的更新数据显示，87例难治/复发惰性非霍奇金淋巴瘤的总体治疗反应率94%，完全缓解率79%，其中滤泡淋巴瘤的总体治疗反应率90%，边缘区淋巴瘤的完全缓解率71%，而且治疗反应的持久性也比较好。2020年ASH会议上，ZUMA-1研究报道了随访4年的更新数据，ZUMA-1研究纳入的是难治/复发弥漫大B细胞淋巴瘤，患者中位总生存达到25.8个月，4年生存率达到44%。CAR-T细胞治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的长期疗效数据相对比较缺乏，这个数据的公布显示CAR-T细胞对弥漫大B细胞淋巴瘤的长期疗效也相当不错。ZUMA-12是CAR-T细胞一线治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的研究，截至2020年7月共纳入31例患者，结果显示对于双打击和三打击弥漫大B细胞淋巴瘤，CAR-T细胞也显示出一定疗效，整体治疗反应率较高，达到92%，完全缓解率75%，这意味着对于高危弥漫大B细胞淋巴瘤患者，CAR-T细胞的疗效也相当不错。

王建祥教授：回顾2020年，中国CAR-T细胞研究仍保持高水平的高速发展。国内CAR-T细胞的研究具有如下特点：首先，双靶点CAR-T细胞及相关研究不断涌现，以多发性骨髓瘤为例，2019年就已在国内国际会议上报道了BCMA联合CD38 CAR-T细胞治疗多发性骨髓瘤，疗效很好。2020年又报道了BCMA和CD19双靶点CAR-T细胞治疗多发性骨髓瘤，疗效也非常好，该CAR-T细胞通过CD19靶点清除多发性骨髓瘤的肿瘤干细胞，通过BCMA靶点清除多发性骨髓瘤中相对成熟的肿瘤细胞，通过联合治疗取得更好的疗效，2020年ASH会议上以口头发言形式报道了该CAR-T细胞治疗多发性骨髓瘤所取得的良好疗效。

其次，快速制备的FasT CAR-T细胞高速发展，改变了既往CAR-T细胞生产制备周期比较长的缺点，2019年国内就已有针对CD19的FasT CAR-T细胞，2020年国内又出现了针对CD19/CD22双靶点的快速制备的FasT CAR-T细胞。双靶点快速制备的FasT CAR-T细胞的创新性非常强，基础研究显示，其干性特点、T细胞衰老和增殖以及杀灭白血病细胞的特性都不逊于传统CAR-T细胞，甚至优于传统CAR-T细胞（图1），临床治疗反应也相当出色，反应率非常高。

图1 FasT CD19/CD22 CAR-T与传统CD19/CD22 CAR-T比较

第三，CAR-T细胞是人为改造的T细胞，使用单链抗体替代T细胞受体（TCR）结构，在获得新功能同时T细胞也丧失了TCR的天然识别功能，如何保留TCR功能区域从而使得T细胞功能可以持续激活值得进一步探索。近期国内开发了SmarT-细胞，这种CAR-T细胞保留了TCR的恒定区序列的同时，引入了单链抗体的抗原结合区，从而实现了TCR和单链抗体的融合，既保留了TCR的天然功能，同时也能识别肿瘤靶点。理论上预测，T细胞生物功能的保留会使得治疗疗效得到更长时间的维持。2020年ASH会议上报道了该类型CAR-T细胞的研究结果，近期治疗反应非常好，期待长期生存获益结果。

第四，国际上已有三家公司的CAR-T细胞产品上市，治疗适应症包括不同亚型的淋巴瘤和儿童/青少年急性淋巴细胞白血病。中国的CAR-T细胞如何从技术层面转为产品层面应用于临床值得关注。2020年国内有很多CAR-T细胞新药的注册研究在开展，针对不同的靶点如BCMA、CD19等，覆盖了多种适应症如多发性骨髓瘤、淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病等，其中有些研究已进入二期，而且有二个产品已基本完成了二期研究，正在等待药监局批准上市，相信2021年这些产品的上市将会更好的为临床服务。

王建祥教授：经过近年的迅速发展，CAR-T细胞产品越来越成熟，但仍有较大的进步空间，如新的制备工艺或新的靶点的探索。2020年国内出现了用于治疗CD7阳性血液肿瘤（主要是T细胞肿瘤）的CAR-T细胞，这种CAR-T细胞与针对B细胞肿瘤的CAR-T细胞一样，通过嵌合抗原受体识别肿瘤细胞，但不同在于CD7 CAR-T细胞需要将其自身的CD7敲除，从而避免伤及CAR-T细胞本身。2020年EHA会议和2020年ASH会议上国内学者报告了CD7 CAR-T细胞治疗T细胞肿瘤的良好结果（图2），这对于T细胞肿瘤的治疗非常有意义，因为T细胞肿瘤的治疗方法极为有限。与此同时，国际上也在研发针对T细胞肿瘤的CAR-T细胞，如CD5 CAR-T细胞治疗T细胞成人急性淋巴细胞白血病，疗效也非常好。这说明 CD7和CD5靶点治疗T细胞肿瘤是非常好的靶点，弥补了T细胞肿瘤治疗的空白，扩展了CAR-T细胞的治疗领域。

图2 CD7 CAR-T治疗T-ALL或T-ALL/LBL的治疗反应和反应持续时间

王建祥教授：CAR-T细胞的研发方兴未艾，我个人认为未来一段时间内CAR-T细胞仍有巨大的发展空间。首先，制备工艺需要进一步提高，如通用型CAR-T细胞的制备有很多值得探索的内容；其次，制造周期需要进一步缩短，目前已经有快速制备的CAR-T细胞正在研究中，而且也显示出一定的治疗疗效，需要进一步研究如何在工艺上更好的改进从而更好的应用于临床；第三，CAR-T细胞制备来源一元化，既实现了通用型CAR-T细胞的苑景，也最大可能降低了生产制备成本。

总之，CAR-T细胞技术应用已有一段时间，解决了很多临床实际的治疗问题。随着新的治疗靶点的不断涌现，CAR-T细胞的安全性、疗效等方面会有更多可以探索的内容；随着对生产制备工艺和制备时间的探索使得CAR-T细胞更加安全有效、实用性更强；随着使用经验的不断累积，CAR-T细胞的应用也越来越规范。