陆佩华教授：近几年CAR-T细胞治疗有了翻天覆地的变化，CAR-T细胞治疗，尤其是CD19 CAR-T细胞治疗B细胞急性淋巴细胞白血病以及B细胞淋巴瘤取得了巨大成绩。但T细胞肿瘤的CAR-T细胞治疗仍处于早期研发阶段，表明了其研发存在巨大的挑战性。首先，目前制备CAR-T细胞最重要的方法是从患者外周血中分离获得正常T细胞进行制备，T细胞恶性肿瘤患者的外周血中常常可能已经存在恶性细胞，将恶性细胞与正常健康细胞分离，这是一个挑战；再者，确定合适的靶向抗原是一个挑战，并且如果CD7抗原在CAR-T细胞表面有表达可导致CAR-T细胞之间互相残杀，限制其扩张。此外靶向CD7 CAR-T细胞对正常T细胞和NK细胞也有一定杀伤作用，因此可能导致患者免疫低下或免疫缺陷，加重临床感染。这种种都给CAR-T细胞治疗T细胞恶性肿瘤带来了挑战。

 

 

陆佩华教授：我们团队近几年一直都在致力于CAR-T细胞治疗T细胞恶性肿瘤的研究，希望为T细胞恶性肿瘤患者带来更多治疗和治愈的机会。目前我们同期正在进行几项有关CD7 CAR-T细胞治疗T细胞恶性肿瘤的临床研究，其中一项临床研究结果近期已在《Blood》杂志上发表。这次在欧洲血液学大会上报道的研究也是关于CD7 CAR-T细胞治疗，该研究中的CAR-T细胞采用了不同的制备办法，现有结果显示这种制备方法非常成功。研究共入组15例患者，10例为T-ALL，3例为T淋母，2例为急性混合性白血病，4例接受过异基因造血干细胞移植后复发。CAR-T细胞制备100%成功，无论制备CAR-T细胞的正常T细胞是来自患者本身，还是来自异基因造血干细胞移植供者，均成功制备并回输。输注28天后全面评估发现，15例患者的外周血和骨髓都达到深度微小残留病变阴性的缓解。9例有髓外病变的患者中，7例为弥漫性髓外病变，2例为大肿块弥漫性髓外病变，9例髓外病变患者中有6例达到完全缓解，2例达到部分缓解，早期疗效非常好。研究中12/15例患者桥接异基因造血干细胞移植，中例随访253天（最长388天），12例移植患者中11例仍然处于完全缓解状态，1例移植后217天复发，研究发现复发源自CD7靶点丢失。总体而言，该款CAR-T细胞的现有疗效非常鼓舞人心，而且副作用可控。随着研发不断进展，CAR-T细胞治疗T细胞恶性肿瘤会越来越成熟，患者将有更多治疗选择，尤其是难治复发患者。

 

 

黄乐富医生：CAR-T细胞无论是单靶点还是双靶点，治疗血液系统恶性肿瘤的疗效均比较显著，推动了复发难治B细胞淋巴瘤治疗模式的转变。但CD19单靶点CAR-T细胞治疗患者在半年至1年内约有30%-40%复发，CD19靶标逃逸是单靶点CAR-T细胞治疗复发的主要原因。另外单靶点CAR-T细胞治疗TP53突变、双打击或是伯基特淋巴瘤等具有明确高危易复发因素的患者，其疗效有待提高。

 

鉴于以上情况，双靶点CAR-T细胞应运而生，以CD22靶点为例，在多数B细胞表面高表达，B细胞同时丢失CD19和CD22两种高表达抗原的可能性较低，所以同时靶向CD19和CD22的联合治疗对原发性或继发性复发难治B细胞淋巴瘤的各个亚群均有疗效，发挥了1+1>2的功效。我们有研究表明，CD19和CD22双CAR-T细胞治疗后，肿瘤细胞CD19表达降低，而CD22表达更多是保持不变，所以推测靶向CD19和CD22的双CAR-T细胞的免疫疗效主要由CD19介导。目前在靶向CD19基础上设计双靶点特异性CAR-T细胞产品，是改善B细胞淋巴瘤疗效的新的研究趋势。

 

双CAR-T细胞治疗面临着很多难题。首先双CAR制备工艺相较单CAR更难，制备成本很高，转染成功率较低；其次很多患者都是单CAR-T细胞治疗失败或是存在上述高危因素，肿瘤进展快，肿瘤负荷非常高，一般状况不佳，临床上遇到的挑战可能更大。我们团队在处理CAR-T细胞治疗不良反应或是并发症方面非常有经验，这对推进医疗事业发展大有帮助。

 

 

黄乐富医生：我们此次在EHA会议上公布的这项研究，除了探索双CAR-T细胞治疗的疗效外，还比较了人源性CAR-T细胞与鼠源性CAR-T细胞的作用。CAR-T细胞制备后具有自身免疫性，回输后会引起一定的免疫反应，破坏和清除CAR-T细胞，特别是鼠源性CAR-T细胞，这也是CAR-T细胞治疗失败的因素之一。全人源CAR-T细胞的临床前研究显示，免疫源性降低，体内存活时间更长。另有研究显示，与鼠源CAR-T细胞治疗相比，全人源CAR-T细胞可较少诱导抗CAR-T的特异性T细胞反应。理论上构建全人源蛋白成分的CAR-T细胞仍然可以引起一些免疫反应，但目前尚无直接临床证据，也有一些临床前研究数据表明，全人源CAR-T细胞可以降低免疫源性，但目前缺少头对头研究数据。

 

这项临床研究中，符合入组条件的复发难治侵袭性B细胞淋巴瘤患者32例，其中4例既往接受过单靶点CAR-T细胞治疗。患者3天预处理后回输双CAR-T细胞治疗，回输后第1和第3个月进行疗效评估。第1次疗效评估时，26例患者可评估，其中4例是高危伯基特淋巴瘤，7例是双打击淋巴瘤，11例患者TP53阳性（易导致复发难治）。26例患者中14例接受了鼠源CAR-T细胞回输，12例接受了全人源CAR-T细胞回输。第1次疗效评估时发现，全人源CAR-T细胞治疗患者的ORR为100%，CR率达到75%。鼠源CAR-T细胞治疗患者的ORR低于前者，为85%，14例患者中12例有效，2例稳定（均为p53阳性），CR率42%，二组中4例伯基特淋巴瘤患者均获缓解，令人欣喜。第2次评估发现，全人源CAR-T细胞治疗患者仍有70%保持完全缓解，鼠源组患者疗效的持久性差于全人源组，CR率只有35%。这项研究还统计了与双CAR-T细胞治疗相关的危险因素，发现能够获得CR是PFS的独立预后因素，第3个月获得CR和非双打击可以预测患者具有更好的总生存。

 

另外研究观察到，绝大部分患者虽然出现CRS反应，但都比较温和，为1-2级，只有2例出现3级CRS，两组各1例，2例患者出现3级神经毒性，均为鼠源组，所以我们认为，全人源CAR-T细胞免原性降低，可能会有助于提高CAR-T细胞治疗的安全性。

 

总体而言，这项临床研究虽然入组患者尚少，但已经初步展现出CD19和CD22 CAR-T细胞鸡尾酒治疗复发难治B细胞淋巴瘤的有效性以及较好的安全性。虽然这项研究并非随机对照研究，但仍然可以看到，人源组患者的有效性较鼠源组更高，有更好的PFS。

 

 

陆佩华（Peggy Lu）

 

陆道培医院医疗执行院长，北京陆道培血液病研究院院长

 

毕业于北京大学医学院，在美国内布拉斯加医学中心完成住院医，毕业于美国斯坦福大学血液及肿瘤专科

 

美国肿瘤以及血液病专科协会认证的血液及肿瘤专家，具有美国血液病专科医生，肿瘤专科医生执照以及中国行医执照

 

首都医科大学肿瘤学系第四届系务委员会委员

 

中国非公医疗机构协会第一届常务理事

 

中国非公立医疗机构协会血液病专业委员会主任委员

 

中国非公立医疗机构协会生物技术与细胞应用专业委员会常务委员

 

中国造血干细胞捐献者资料库专家委员会委员

 

中国临床肿瘤学会（CSCO）抗白血病联盟专家委员会常务委员

 

中国抗癌协会第一届血液病转化医学专业委员会常务委员

 

三河市民营医院行业协会副会长

 

 

黄乐富

 

清华大学医学院—陆道培血液病研究院，博士后

 

致力于血液系统恶性肿瘤，尤其是淋巴瘤的临床诊治及科研工作。曾参与国家自然科学基金和北京市自然科学基金项目，并主持一项院校级科学基金。现参与多项CAR-T细胞免疫治疗血液系统恶性肿瘤的临床试验。并发表数篇SCI及核心期刊论文。