近年来CAR-T治疗备受关注，目前国内已经有两款靶向CD19的CAR-T上市，给复发难治的B细胞淋巴瘤患者带来了生机。为了提高疗效及减少不良反应，国内外研究者在CAR-T的设计上不断创新。在2022年ASCO大会上来自美国MD Anderson癌症中心的Sattva Swarup Neelapu教授口头报道了一项ADI-001 Ⅰ期研究（大会摘要号：7509），该研究应用靶向CD20的异体（γ δ）CAR-T细胞治疗成人B细胞恶性肿瘤，结果显示近期疗效较好，不良反应较少。本刊特邀大连医科大学附属第二医院孙秀华教授对该研究进行了精彩述评。
编者按：近年来CAR-T治疗备受关注，目前国内已经有两款靶向CD19的CAR-T上市，给复发难治的B细胞淋巴瘤患者带来了生机。为了提高疗效及减少不良反应，国内外研究者在CAR-T的设计上不断创新。在2022年ASCO大会上来自美国MD Anderson癌症中心的Sattva Swarup Neelapu教授口头报道了一项ADI-001 Ⅰ期研究（大会摘要号：7509），该研究应用靶向CD20的异体（γ δ）CAR-T细胞治疗成人B细胞恶性肿瘤，结果显示近期疗效较好，不良反应较少。本刊特邀大连医科大学附属第二医院孙秀华教授对该研究进行了精彩述评。
研究背景
γ δ CAR-T细胞有三种阻止肿瘤逃逸及杀伤肿瘤的机制：1.初始免疫，通过靶向肿瘤细胞表面的多种标记蛋白杀伤肿瘤。2.获得性免疫，通过γ δ TCR发挥抗肿瘤活性。3.CAR介导的抗肿瘤活性。γ δ TCR识别抗原不依赖于MHC，不需要基因编辑，GvHD风险低。98%以上的晚期B细胞表达CD20，95%以上的抗CD19 CAR-T治疗后复发的肿瘤CD20阳性。ADI-001是一款现成的γ δ CAR-T细胞，且表达不依赖于MHC的γ δ TCR，GvHD低风险，因此有利于在临床上应用。
研究方法
主要入组标准：1）复发难治的高级别B细胞淋巴瘤；2）既往至少2线及以上包含CD20单抗及蒽环类药物治疗；3）根据2014 Lugano标准有可测量的病灶；4）大于18岁，ECOG 0分或1分；5）以前做过CAR-T治疗的可以入组。主要终点指标：剂量限制及治疗毒性；次要指标：ORR、DOR、PFS、OS、PK、免疫原性。
所有患者均接受氟达拉滨和环磷酰胺清淋治疗。ADI-001设3个平剂量水平，（DL1:3E7， DL2:1E8，DL3:3E8细胞）。在治疗后28天内监测剂量限制毒性（DLT）。完成28天DLT监测的患者是可评估的。采用CTCAE 5.0对AE分级，并按照ASTCT标准进行免疫效应细胞毒性评估和分级。3个月后每隔3个月评效一次至12个月。
研究结果
8例患者入组，均为晚期，中位年龄62岁（范围45-75岁），男性5例。大B细胞淋巴瘤7例，其中复发难治的DLBCL 4例，复发难治高级别双打击B细胞淋巴瘤2例，复发难治高级别非特指B细胞淋巴瘤1例。MCL 1例。中位既往治疗线数4（范围2- 5），中位IPI 4（范围2-5）。3名患者之前接受了抗CD19 CAR- T细胞治疗。2例既往做过ASCT。3例用过POLA治疗，2例用过BTK抑制剂治疗。一线难治4例，二线难治4例。3例用DL1治疗，3例用DL2治疗，2例用DL3治疗。
所有患者没有≥3级以上的CRS或ICANS。DL2组1例出现1级ICANS，未用药物干预24小时内缓解。没有报告移植物抗宿主病，也没有DLT事件。第28天PET/CT 评估，ORR为75%，CR率为75%。DL1组和DL2组CR率均为67%，DL3组CR率100%。治疗随访3个月后的两名患者仍处于CR状态。详细数据请见下图。
（摘自大会报告幻灯）
研究结论
该项研究结果表明，ADI-001 γδ CAR - T细胞耐受性和安全性良好，初步疗效令人鼓舞。第28天达到CR的患者在第3个月随访时仍处于CR。
专家点评
CAR-T细胞治疗是难治性B细胞淋巴瘤非常有希望的治疗手段，多项研究表明，约50%的患者能够治愈。目前临床上应用的CAR-T细胞主要是靶向CD19的自体CAR-T细胞。同种异体的CAR-T细胞尚未在临床广泛应用，部分原因是缓解期短及GvHD。本研究应用同种异体γδ CAR-T细胞治疗复发难治的侵袭性B细胞淋巴瘤ORR达75%，虽然样本量只有8例，但结果还是令人鼓舞的。既往的CAR-T细胞大部分来自CD4+或者CD8+细胞，或者二者按一定比例培养制备。关于异体γδ CAR-T细胞本研究属于首次报道。下面我们来了解一下γδ T细胞。
● γδ T细胞
MHC限定的CD4和CD8+T淋巴细胞的抗原受体是由α和β链组成的异源性二聚体。还有一类克隆性分布的受体，是由γ和δ链组成的异源性二聚体，与在CD4+和CD8+T淋巴细胞上发现的TCRs的α和β链同源。表达γδ TCR的T细胞代表着与更多的表达αβ的T细胞不同的一个谱系。
γδ T细胞的比例在不同组织和物种中相差很大，但总的来说，不足5%的T细胞表达这种形式的TCR。γδ异源性二聚体以与TCR的αβ源性二聚体相同的方式与CD3和ζ细胞蛋白质相关联，在γδ T细胞中也观察到表达αβ T细胞典型的TCR诱导的信号事件。虽然理论上潜在的γδ TCR多样性甚至大于αβ TCR的多样性， 在现实中，只有数量有限的γ和δ V区域在这些细胞的一些亚群中表达，连接的多样性很少或根本没有。
γδ T细胞不识别MHC结合的肽抗原，也不是MHC限制性的。一些γδ T细胞克隆识别小磷酸化分子， 烷基胺或脂质，它们通常在分枝杆菌和其它微生物中被发现，并可能被非经典的I类MHC样分子所呈现。其它γδ T细胞识别蛋白质或非蛋白抗原，它们不需要被处理或被任何特定类型的APCs所递呈。许多γδ T细胞是由微生物热休克蛋白触发的。关于γδ T细胞特异性的一个工作假说是它们可能识别在宿主和外部环境之间的上皮边界处经常遭遇到的抗原。
淋巴瘤的CAR-T细胞治疗日新月异，我们期待着靶向CD20的异体γδ CAR-T细胞大样本的研究结果。
孙秀华 教授
大连医科大学附属第二医院淋巴瘤骨髓瘤诊疗中心，主任，研究生导师
国家癌症中心国家肿瘤质控中心淋巴瘤质控专家委员会委员
国家卫生健康委能力建设和继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组专家
辽宁省细胞生物学学会淋巴瘤学组主任委员
中国医药教育协会淋巴瘤分会副主任委员
辽宁省抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
辽宁省营养学会肿瘤营养治疗专业委员会副主任委员
北京癌症防治学会淋巴瘤免疫治疗专业委员会常务委员
辽宁省免疫学会淋巴系统基础与临床免疫分会常务委员
中华医学会肿瘤学分会第十一届委员会肿瘤转化医学学组 委员
CSCO抗淋巴瘤联盟专家委员会委员
CSCO肿瘤心脏病学专家委员会委员
CACA 淋巴瘤专业委员会委员
中国生物工程学会肿瘤分子靶向治疗分会委员
中国女医师协会血液专业委员会委员
中国女医师协会第一届靶向专业委员会委员
辽宁省医学会肿瘤分会委员
大连市医学会肿瘤分会委员
2005年于中国医科院肿瘤医院进修，2014年于美国MD Anderson进修，培养52名研究生。
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