骨髓增生异常综合征(MDS)是一组起源于造血干细胞的异质性髓系克隆性疾病， 主要表现为髓系细胞发育异常、无效造血、难治性血细胞减少及高风险向急性髓系白血病(AML)转化等。在恶性血液病的范畴内，MDS的发病率并不低，尤其是中老年群体，而基于目前的诊疗水平下， 采用非造血干细胞移植手段MDS仍为一类不可治愈性的血液疾病，因此全球学者围绕MDS的发病机制、诊断及临床治疗等方面开展了大量的研究工作。那么，在过去的一年中MDS领域迎来了哪些重要的进展？《肿瘤瞭望》特邀中国医学科学院血液病研究所肖志坚教授，针对MDS基础研究、诊断分型、治疗进展及国内研究动态这四大方面进行了深入的盘点，先整理如下。
编者按：骨髓增生异常综合征(MDS)是一组起源于造血干细胞的异质性髓系克隆性疾病， 主要表现为髓系细胞发育异常、无效造血、难治性血细胞减少及高风险向急性髓系白血病(AML)转化等。在恶性血液病的范畴内，MDS的发病率并不低，尤其是中老年群体，而基于目前的诊疗水平下， 采用非造血干细胞移植手段MDS仍为一类不可治愈性的血液疾病，因此全球学者围绕MDS的发病机制、诊断及临床治疗等方面开展了大量的研究工作。那么，在过去的一年中MDS领域迎来了哪些重要的进展？《肿瘤瞭望》特邀中国医学科学院血液病研究所肖志坚教授，针对MDS基础研究、诊断分型、治疗进展及国内研究动态这四大方面进行了深入的盘点，先整理如下。
Part One MDS基础研究篇
在2021年中，关于骨髓增生异常综合征(MDS)的基础研究方面，较为重磅的发现主要集中于两大明星基因的突变：即SF3B1基因突变(体细胞突变)和DDX41基因突变(胚系突变)，这进一步加深了我们对于MDS发病机制的认识。
SF3B1基因突变—体细胞突变
SF3B1基因编码剪接因子3b亚单位1，其突变主要见于MDS、慢性增殖性肿瘤(MPN)及慢淋(CLL)等疾病中，它可导致多种基因的mRNA紊乱剪接，研究发现SF3B1基因突变可发生于约25%的MDS患者中。在2021年Blood期刊上的一项研究中发现，SF3B1基因突变可显著影响TMEM14C和ABCB7两种基因的功能，导致其表达水平的下调，这也是导致环状铁粒幼红细胞贫血发病的基础之一，若经过相应方法使TMEM14C和ABCB7基因表达水平上调，则可逆转环状铁粒幼红细胞贫血的发生发展。另外一项值得关注的研究发表于PNAS期刊上，其结果发现SF3B1基因突变可影响MAP3K7基因的功能，进而对MAPK-p38信号通路产生了干预，导致了难治性贫血(RA)的发生。
在2021年ASH会议上，有研究通过「分离环状铁粒幼红细胞并检测SF3B1基因组学」和建立「SF3B1基因突变动物模型」的方法来探讨SF3B1基因突变对MDS疾病各阶段的影响，结果显示SF3B1基因突变在MDS发病机制中具有重要的意义。基于此， MDS国际预后工作组已经建议将MDS伴有SF3B1突变作为一种独特的亚型，通常此亚型具有良好的预后，同时也可将其作为MDS的biomark之一来预测患者对于luspatercept的治疗是否有效。
DDX41基因突变
DDX41为一类胚系易感基因，多见于髓系肿瘤，例如MDS或急性髓系白血病(AML)。有研究表明， 携带DDX41胚系突变的患者发生MDS的风险往往会显著增加，并且在胚系突变的基础上可合并体细胞突变。在2021年Cell stem Cell期刊上发表的一项研究中发现，伴有DDX41基因突变对于老年小鼠的造血功能具有显著的影响并形成克隆性造血的表现，进而导致老年小鼠出现了MDS的疾病特征，在一定程度上奠定了MDS的发病基础，若在DDX41基因突变的前提下合并了体细胞突变(即双等位突变)会使得造血干细胞的凋亡明显增加，从而促进了MDS的发生。另外，在2021年ASH会议上的两项口头报告(Oral presentation)中均发现，DDX41基因突变会使得造血干细胞的分化异常，造成骨髓衰竭和血细胞减少的表现；而在此基础上若合并体细胞突变则有可能进展为MDS。
Part Two MDS诊断分型及预后篇
在MDS的诊断分型方面，分别经历了FAB(1982年)及WHO(2001、2008和2016年版)等多种分型系统，在2021年JCO期刊上的一项研究中提出了MDS的组学分型系统，完全基于细胞和分子遗传学的结果将MDS患者分为了八种不同的亚型，这对于促进MDS的精准诊断及个体化治疗意义重大。当然，该分型系统是基于欧洲MDS患者所提出的，经过国内研究验证，该诊断分型并不一定适用于中国的MDS患者，因此仍需开发出全球普适的MDS新分型系统，进而更好地指导MDS的精准化和个体化治疗。
其次，在诊断手段方面，2021年更新的NCCN指南将二代基因测序(NGS)推荐作为MDS诊断的必检项目，这有利于推进MDS的精准诊断。
在MDS的预后评估方面，国际MDS预后工作组在2021年ASH会议上提出了“Molecular International Prognosis Scoring System (IPSS-M系统)”，该预后积分系统继续沿用了IPSS-R系统中的部分临床参数(包括骨髓的原始细胞比例、血小板及血红蛋白值)和关于细胞遗传学的分组，共筛选出31个基因，然后通过数学建模的方式进行计算并将MDS患者划分为种不同的预后分层：极低危(very low)、低危(low)、中低危(Moderate Low)、中高危(Moderate High)、高危(High)和极高危(Very High)组。IPSS-M系统较欧洲的MDS组学分型更为与时俱进。但另一方面需要指出的是，IPSS-M系统并未明确指出不同分组的MDS患者所适用的治疗方案，这是其弊端和尚需改进的问题所在。
Part Three MDS治疗进展篇
MDS治疗进展方面，在2021年JCO期刊上发表的一项研究中，将入组的老年MDS患者根据是否有合适供体分至两大组，其中一组患者接受异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT），而另一组未接受Allo-HSCT的患者则采用去甲基化药物(HMA)治疗，其结果显示，较之于去甲基化药物组而言，接受Allo-HSCT能显著延长MDS患者的总体生存(OS)。此外，一项发表于JAMA oncology期刊上的大型回顾性研究的结果同样表明，接受造血干细胞移植可改善老年MDS患者的生存期。正是基于以上的研究发现，在2021年更新的ESMO、NCCN及英国的MDS指南均将MDS患者接受造血干细胞移植的年龄界限提高至70岁。
另外特别值得关注的是，基于2021年发表于nature medicine期刊上一项大型研究(入组超过3000例患者)的结果表明，TP53基因突变且伴有多打击(multiple-hit)的MDS患者即便接受造血干细胞移植也不能改善生存及预后，将不再首选推荐其接受造血干细胞移植治疗，而是更倾向于进入临床试验; 而对于TP53单基因突变的MDS患者，接受造血干细胞移植能显著改善生存，应作为首选治疗，且其疗效与TP53野生型的MDS患者并无差异。
Part Four MDS领域之国内工作篇
在2021年，我国参与了多项的国际多中心临床研究，其中值得关注的一项多中心、随机双盲研究探讨了“TIM-3单抗联合阿扎胞苷在高危MDS患者中的疗效和安全性”，该研究从我国入组了30多例患者，目前该研究处于关闭状态中，正等待中期结果的公布。另外一项我国参与的研究为“Bcl-2抑制剂venetoclax联合阿扎胞苷治疗MDS患者的国际多中心研究”，目前处于招募患者的阶段中。此外，我国还参与了“NEDD8激活酶(NAE)抑制剂用于治疗高风险骨髓增生异常综合症(HR-MDS)患者在亚太地区的延展研究”，但该研究的前期III期结果显示未达到完全缓解(CR)显著性差异这一重点，故目前处于终止关停状态。
此外，尤其值得关注的是，我国开展了两项应用CD47单抗联合阿扎胞苷治疗MDS患者的Ib/II期临床研究，目前为招募患者阶段，预计于2022年开启III期临床试验。最后，在选择性核输出抑制剂(SINE)方面，中国医学科学院血液病研究所的团队正开展“ATG016治疗骨髓增生异常综合征的I/II期研究”，期待获得相应的进展。
肖志坚 教授
主任医师、教授、博士生导师
中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）副院所长
中国医学科学院血液病医院MDS诊疗中心主任病理中心主任
中华医学会血液学分会副主任委员
中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组组长
主攻研究方向为髓系肿瘤，特别是骨髓增生异常综合征和骨髓增殖性肿瘤的发病分子机制和临床诊治新策略
获“新世纪百千万人才工程”国家级人选、卫生部“有突出贡献的中青年专家”、国务院“政府特贴专家”和“全国优秀科技工作者”等称号
《中华血液学杂志》、《国际输血及血液学杂志》和《白血病?淋巴瘤》杂志副主编，《Blood Review》《Gene，Chromosomes and Cancer》等杂志编委
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