梁洋教授在EHA现场

研究背景：伴有 t（8; 21）（q22; q22.1）的急性髓性白血病（AML）属于WHO分型中“AML伴有复发遗传异常”类别的独特实体，在欧洲白血病协作组（ELN）2017年危险分层中，将其视为预后良好的AML亚类。尽管大多数患者在强化化疗后达到完全缓解（CR），但是约50％的病例会发生复发并且与预后不良相关。在该AML亚类中，已经显示对微小残留病（MRD）的监测可以识别具有较高复发风险的患者。

研究目的与方法：本研究旨在通过对 155名接受标准治疗的t（8; 21）AML患者的骨髓及外周血进行MRD监测，评估其对预后的影响。通过RT-qPCR进行RUNX1-RUNX1T1转录本水平（TL）的定量。 TL的定义为每106个管家基因B2M 转录本中可检测到的RUNX1-RUNX1T1的标准化值。每次实验重复三次，测定灵敏度高达10-6。

研究结果：治疗前的RUNX1-RUNX1T1 TL不影响预后，但在界定的评估时间点，RUNX1-RUNX1T1 TL的下降程度或达到MRD阴性（MRDneg），具有重要的预后提示作用。

首先，治疗1周期后实现MR2.5（> 2.5的对数值减少）和第2周期后MR3.0的实现与复发风险降低显着相关（分别为P=0.034和P=0.028）；其次，完成治疗后，骨髓和外周血是否能达到MRDneg，是累积复发发生率（ MRD阴性对比MRD阳性，4年CIR BM：17％vs 36％，P=0.021; PB：23％vs. 55％;P=0.001）和总生存期（MRD阴性对比MRD阳性，4年OS率BM：93％vs. 70％，P=0.007; PB：87％vs 47％; P<0.0001）的独立有利预后因素；最后，通过随访期间的动态RT-qPCR检测显示，对以下患者具有复发提示意义：骨髓中 RUNX1-RUNX1T1 TL超过150的77%的患者，以及外周血的 RUNX1-RUNX1T1 TL超过50的84%的患者。

此外，在28％的患者中观察到KIT突变，预示较低的CR率和较差的预后，但是其预后意义没有治疗中RUNX1-RUNX1T1 TL的动态改变重要。事实上，所有复发都发生在治疗结束后一年内（EOT），其分子复发到形态复发的潜伏期非常短，需要在此期间短时间内进行MRD密切评估。根据研究数据，建议在RUNX1-RUNX1T1阳性AML中进行以下的MRD评估指南：除了目前的ELN MRD建议外，还应在每个治疗周期后分析BM和PB，即根据EOT的MRD和随访期间的建议，建议MRD监测如下：1）MRD阴性：可以每月使用PB监测；2）MRD阳性（BM<150，PB<50）：每三个月监测BM 和每月监测PB；3）MRD阳性（BM> 150和/或> 50）或MRD增加> 1-log或从MRD阴性转换为MRD阳性：每月都应进行分析BM和PB。

研究结论：基于RUNX1-RUNX1T1 的MRD监测可以区分高复发和低复发风险的患者。治疗结束后，BM和PB同时出现MRD阴性是复发风险和OS最有价值的独立有利预后因素。在随访期间，连续MRD分析允许定义预测复发的临界值。此外，考虑到几乎所有复发都发生在EOT后一年内，从分子到形态复发的潜伏期非常短，在此期间以密切的间隔形式进行MRD评估是必不可少的。

研究背景：当缺乏特别是高等位基因比率的fms相关酪氨酸激酶3基因内部串联重复（FLT3-ITD）时，核蛋白1（NPM1）突变被认为是急性髓性白血病（AML）的良好预后（FLT3-ITDneg / low）指标 。特别是最近的2017年ELN遗传学危险分层指南也界定该突变预示预后良好，与核型无关。本研究验证该假设的正确性。

研究目的与方法：本研究调查了伴随的细胞遗传学异常对于NPM1突变/ FLT3-ITD阴性/低表达AML中的预后影响。研究分析了核型对NPM1突变/ FLT3-ITD阴性 /低表达AML的集中治疗患者的结果的影响，这些患者来自于9个国际研究组或治疗中心前瞻性研究的登记数据库。具有来自相同数据库的伴不良细胞遗传学异常的NPM1野生 / FLT3-ITD阴性 /低表达AML患者为对照组。

研究结果：该研究分析了2426例NPM1突变/ FLT3-ITD阴性/低表达AML患者。其中2000例（82.4％）有正常核型，426例（17.6％）伴有异常核型，包括329例（13.6％）患有中危的核型异常，及83例（3.4％）高危的核型异常。在NPM1突变/ FLT3-ITD阴性 /低表达的AML患者中，不良细胞遗传学与较低的完全缓解（CR）率相关（正常，中危和高危核型分别为87.7％，86.0％和66.3％; P< 0.0001 ），不良细胞遗传学的总体生存较差（5年OS，正常，中危和高危核型分别为52.4％，44.8％，19.5％; P<0.0001），无事件生存也较差（5年EFS，正常，中危和高危核型分别为40.5％，35.8％，18.0％; P<0.0001），累积复发率较高（5年CIR，正常，中危和高危核型分别为43.6％，44.2％，51.9％; P=0.0012）。在针对已知临床病理学风险因素调整的多变量混合效应回归分析中，细胞遗传学风险为独立相关因素（所有终点P<0.0001）。在具有不良风险染色体畸变的患者中，我们发现NPM1是否突变状态对结果没有显着影响。

研究结论：这项国际合作研究表明，细胞遗传学异常是NPM1突变/ FLT3-ITD阴性/低表达AML预后的重要决定因素。最重要的是，NPM1突变/FLT3-ITD阴性/低表达患者，如果伴有不良的细胞遗传学异常，则与NPM1野生型对照组具有相同的不利预后，因此应重新进行相应的预后分层。

研究背景：PD-1阳性CD8 T细胞在患有复发性AML的患者（pts）的骨髓（BM）中表达增加（Williams et al，Cancer 2018）。阿扎胞苷上调PD-1和干扰素-γ信号传导（Yang et al，Leukemia 2013）。

研究目的与方法：确定Aza + Nivo和Aza + Nivo + Ipi的安全性，反应率和总生存期（OS），并鉴定反应的免疫和分子生物标志物。入组标准：复发/难治性AML（R / R AML）患者，ECOG≤2，且有足够的器官功能，则有资格获得AZA + Nivo（队列1）。共治疗70例难治/复发AML患者。此队列已经关闭。随后的AZA + Nivo + Ipi队列开始入组患者（队列2），入组标准同队列1。Ipi按照 1mg / kg Q6周给药，联合上述已建立的AZA + Nivo方案中。该剂量的设定基于Ipi + Nivo在肺癌及黑色素瘤的给药标准。

研究结果：用Aza + Nivo处理的第1组即70例难治复发 AML患者 （Daver et al，Cancer Discovery 2018），其反应率和OS均优于MD安德森癌症中心既往以去甲基化药物为基础的临床实验历史对照组，对于治疗前低肿瘤负荷（骨髓原始细胞<20％）和早期挽救治疗组的患者，其OS的改善最为显着。类似于blinatumomab（Topp M et al，Lancet Oncology 2015）和CAR-T（Park J et al，NEJM 2018）治疗复发B-ALL的反应特征，表明多次复发后的进行性T细胞衰竭。与无应答患者（NR）相比，AZA + Nivo的应答患者（Rs）在治疗前，具有更高的骨髓 CD3 +细胞数（最佳CD3 +阈值13.2％）。

为了进一步询问Rs与NRs中T细胞的功能，我们将治疗前分选的骨髓T细胞进行了功能评估，评估系统为一个32重，包括单细胞及刺激的T细胞及细胞因子反应在内的评估体系。其中，治疗前骨髓T细胞多功能强度指数（PSI）定义为样品中多功能细胞的百分比乘以分泌的细胞因子强度，该指数在Rs和NRs之间显着不同，特别是主要由IFN-g驱动的CD4细胞（P=0.0317）。所有CR / Cri患者，而不是NR患者，其 治疗前PSI均>10，和PSI=10的患者，其OS差异有统计学意义（P=0.0018）。

队列2中，24例难治复发 AML患者入组Aza + Nivo + Ipi治疗组，中位年龄71岁（范围：26-86岁），入组患者其他信息如下：继发性AML（46％），细胞遗传学预后不良组（63％），TP53突变组（38％），之前使用基于HMA治疗的54%患者中位挽救疗程为2（范围，1-4）。2例先前进行了allo-SCT。共有 9例CR / CRi（38％）患者，另外8例（33％）达到稳定疾病状态（SD）（定义为缺乏CR，CRi，PR，MLFS；治疗至少3个月时病情稳定），以及7例（29％）是NR患者。 4周和8周的死亡率分别为0和8％。Aza + Ipi + Nivo组 vs. Aza + Nivo vs.  基于HMA的MD安德森癌症中心历史对照组，其中位OS分别为10.5，6.4和4.6个月（P=0.0025）。使用AZA + Nivo + Ipi的R / R AML的1年OS达到非常令人鼓舞的45％。在6例（25％）中观察到3/4级免疫介导的毒性，包括皮疹，肺炎和结肠炎。一例患者进入ICU抢救，但没有治疗相关死亡。其他> 2级以上的毒性无特异，主要是感染/发热性中性粒细胞减少症，以及电解质紊乱。

研究结论：具有Aza + Nivo + Ipi的CR / CRi率和OS令人鼓舞，目前正在进一步扩大研究。来自用Aza + Nivo处理的患者，治疗前骨髓CD4 T细胞的PSI，可以清楚地区分Rs对NRs（P=0.0317），表明AML中非常显著，且迄今未被充分认识的免疫多样性，以及需要基于生物标志物的AML免疫疗法。

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