欧洲肿瘤内科学会胃肠肿瘤年会（ESMO GI）于2024年6月26日~29日在慕尼黑召开，北京大学肿瘤医院袁家佳教授一项TQB3454治疗IDH1突变晚期胆管癌（CCA）的剂量递增和扩展的研究获得壁报展示（摘要号：286P）。《肿瘤瞭望消化时讯》特邀袁家佳教授对该研究进行深度解读与点评，现将内容整理如下。以飨读者。
编者按：欧洲肿瘤内科学会胃肠肿瘤年会（ESMO GI）于2024年6月26日~29日在慕尼黑召开，北京大学肿瘤医院袁家佳教授一项TQB3454治疗IDH1突变晚期胆管癌（CCA）的剂量递增和扩展的研究获得壁报展示（摘要号：286P）。《肿瘤瞭望消化时讯》特邀袁家佳教授对该研究进行深度解读与点评，现将内容整理如下。以飨读者。
研究简介
背景
异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）抑制剂已被证明在经化疗后的IDH1突变的胆管癌管理中发挥作用。然而，由于目前药物疗效有限，急需开发新型抑制剂。TQB3454已被证明为一种有效的新型IDH1抑制剂，能有效靶向IDH1激酶域中的各种突变。
方法
对经治的晚期恶性肿瘤患者，以“3+3”设计将TQB3454的剂量从100 mg递增至900 mg，每日一次（QD），周期为28天。每8周评估一次反应（RECIST 1.1）。CCA队列中的患者在标准治疗后出现mIDH1 CCA的复发。对治疗相关不良事件（TRAEs）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、中位无进展生存期（mPFS）、中位生存期（OS）以及分层CCA人群进行了汇总分析。
结果
2020年8月至2023年3月期间，共招募了36例晚期CCA患者。本队列患者的中位年龄为60岁（范围：30~78岁），其中60%为女性。所有患者已完成一线化疗，47.2%的患者二线治疗失败。此外，63.7%的患者在接受治疗前接受了涉及免疫检查点抑制剂的免疫治疗，63.9%的患者接受了酪氨酸酶抑制剂药物治疗，38.9%的患者在入组前接受了介入治疗。
截至2024年2月20日，没有出现剂量限制性毒性。30例（83.3%）患者出现TRAEs，其中10例（27.8%）为G3级，无G4~5级。最常见的TRAEs（>15%）包括白细胞减少（33.3%，G3级2.8%）、血小板减少（22.2%，G3级2.8%）、蛋白尿（16.7%，G3级0%）和贫血（16.7%，G3级5.6%）。在33例可评估的患者中，ORR为9.1%（95%CI：1.9~24.3），而DCR达到66.7%（95%CI：48.2~82.0）。mPFS为4.7个月（95%CI：1.0~8.0），中位OS为16.1个月（95%CI：10.1~22.1）。
结论
上述结果表明，TQB3454在IDH1突变的CCA患者中具有可控的毒性谱和显著的临床获益。目前正在进行Ⅲ期临床试验旨在进一步评估TQB3454治疗IDH1突变型CCA疗效和安全性。
专家点评
CCA是一种高度异质性和侵袭性的恶性肿瘤，其预后往往较差。近年来，随着分子生物学技术的发展，IDH1基因突变在CCA中的重要性逐渐被认识。IDH1突变导致的代谢紊乱是肿瘤发展的关键驱动因素之一，这使得IDH1抑制剂成为一种有潜力的治疗靶点。然而，现有的IDH1抑制剂疗效有限，急需开发新型药物来提高治疗效果。
本研究聚焦于一种新型IDH1抑制剂TQB3454，旨在评估其在IDH1突变型胆管癌患者中的安全性和初步疗效。在33例可评估的患者中，ORR为9.1%（95%CI：1.9~24.3），而DCR达到66.7%（95%CI：48.2~82.0）。mPFS为4.7个月（95%CI：1.0~8.0），中位OS为16.1个月（95%CI：10.1~22.1）。这些结果表明，TQB3454在IDH1突变型CCA患者中具有显著的临床获益，特别是在疾病控制方面。
与先前的IDH1抑制剂如AG-120（Ivosidenib）相比，TQB3454显示出了一定的优势。Ivosidenib在IDH1突变型胆管癌中的ORR约为2.4%，DCR约为50%~60%，而mPFS和OS分别为2.7个月和10.3个月。TQB3454在ORR、DCR、mPFS和OS等方面的表现均优于Ivosidenib，这为IDH1突变型CCA患者提供了新的希望。
TQB3454作为一种新型IDH1抑制剂，显示出较好的安全性和初步疗效，对于临床实践具有重要意义。未来研究应关注以下几个方面：
1.进一步验证疗效：通过Ⅲ期临床试验，进一步验证TQB3454在更大规模患者中的疗效和安全性。
2.联合治疗策略：研究TQB3454与其他治疗手段（如免疫检查点抑制剂、TKI药物等）的联合治疗策略，提升综合治疗效果。
3.长时间随访：延长随访时间，评估长期疗效和安全性，为患者提供更加全面的治疗信息。
总的来说，TQB3454在IDH1突变型CCA患者中表现出良好的安全性和显著的临床获益，具有较高的临床应用潜力。期待未来的Ⅲ期临床试验将进一步明确其在临床中的地位，期待其能够为IDH1突变型CCA患者带来新的治疗希望和更好的生活质量。
专家简介
袁家佳教授
北京大学肿瘤医院
副主任医师，医学博士，理学博士
北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科
主要从事消化系统肿瘤的综合诊疗和肝胆胰肿瘤的综合治疗
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