根据2023年AACR年会上发表的III期AEGEAN试验（NCT03800134）第一次期中分析的初步结果，在可切除的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，围手术期度伐利尤单抗（durvalumab）联合以铂类为基础的新辅助化疗与安慰剂联合化疗相比，在病理完全缓解（pCR）和无事件生存（EFS）方面有统计学显著改善。
根据2023年AACR年会上发表的III期AEGEAN试验（NCT03800134）第一次期中分析的初步结果，在可切除的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，围手术期度伐利尤单抗（durvalumab）联合以铂类为基础的新辅助化疗与安慰剂联合化疗相比，在病理完全缓解（pCR）和无事件生存（EFS）方面有统计学显著改善。[1，2]
John V.Heymach在2023 AACR报告AEGEAN试验结果
对于符合条件的早期NSCLC患者，手术是主要的治愈性干预措施。最近的几项III期试验[包括CheckMate 816（NCT02998528）、IMpower010（NCT02486718）和KEYNOTE-091（NCT02504372）]表明，PD-1/PD-L1抑制剂用于可切除NSCLC的新辅助或辅助治疗可增加获益[3-5]，因此FDA批准纳武利尤单抗和阿替利珠单抗分别用于可切除NSCLC的新辅助治疗和辅助治疗。[6，7]然而，结合新辅助和辅助免疫治疗的围手术期方案可以根除微转移，提高远期疗效。
这一治疗策略在全球性、随机、双盲、安慰剂对照的AEGEAN试验中进行了评估。研究人群为初治、可切除IIA-IIIB期NSCLC（AJCC第8版）患者，计划接受肺叶切除术、袖式切除术或双肺叶切除术。除了ECOG体能状态评分为0分或1分之外，还要求确认PD-L1状态，并且未检测到EGFR或ALK变异。
从2019年1月2日至2022年4月19日，研究人员以1∶1的比例将802例患者随机分组，分别接受新辅助方案“度伐利尤单抗1，500 mg静脉给药+铂类化疗（每3周1次，共4个周期）”或采用相同方案的安慰剂静脉给药+铂类化疗。术后根据随机分组情况，患者每4周再接受12个周期的度伐利尤单抗或安慰剂治疗。允许进行术后放疗。主要终点是中央实验室确认的pCR（依据IASLC 2020标准），以及根据RECIST v1.1标准采用盲法独立中央审查（BICR）评估的EFS。次要终点包括中心实验室主要病理缓解（MPR）、BICR无病生存期（DFS）和总生存期（OS）。
研究方案
随访时间最短6.7个月。两组的基线特征基本平衡。大多数患者为男性，疾病分期为IIIA期，组织学类型为非鳞NSCLC，肿瘤细胞的PD-L1表达水平为1%~49%。关于肿瘤、淋巴结和转移的分类，大多数患者为T3和N2期。此外，70%以上的患者计划接受卡铂为基础的新辅助化疗。
基线特征
在新辅助治疗阶段，试验组的大多数患者完成了4个周期的化疗（84.7%）和度伐利尤单抗（86.9%）。在对照组中，87.2%的患者完成了4个周期的化疗，88.5%的患者完成了4个周期的安慰剂。总体而言，试验组77.6%的患者和安慰剂组76.7%的患者在新辅助治疗后接受了手术。在辅助治疗阶段，两组分别有65.8%和63.4%的患者接受度伐利尤单抗辅助治疗，两组均有约23%的患者在数据截止时仍在接受辅助治疗。
研究结果
度伐利尤单抗组（n=366）的pCR率为17.2%，安慰剂组为4.3%（n=374），呈现了12.9%的绝对差异（95%CI:8.7%~17.6%；P=0.000036）。度伐利尤单抗组和安慰剂组的MPR分别为33.3%和12.3%，呈现21.0%的绝对差异（95%CI:15.1%~26.9%；P=0.000002）。
pCR和MPR
中位随访11.7个月（范围：0.0~46.1个月）时，成熟度31.9%，中位EFS在度伐利尤单抗组未达到（NR；95%CI:31.9-NR）vs安慰剂25.9个月（95%CI:18.9-NR）（分层HR=0.68；95%CI:0.53~0.88；P=0.003902）；度伐利尤单抗组12个月和24个月EFS率分别为73.4%和63.3%，安慰剂组分别为64.5%和52.4%。
中位EFS、12个月和24个月EFS
其他结果表明，pCR和EFS获益在各预设亚组中基本一致。此外，无论新辅助化疗选用顺铂（HR=0.59；95%CI:0.35~1.00）还是卡铂（HR=0.73；95%CI:0.54~0.98），度伐利尤单抗方案均改善了EFS。
在整个研究期间的安全性方面，度伐利尤单抗组96.5%的患者发生了任何级别的全因不良反应（AE），而安慰剂组为94.7%；两组分别有42.3%和43.4%的患者发生3级或4级AE；分别有12.0%和6.0%的患者停止了度伐利尤单抗或安慰剂治疗，分别有1.8%和1.0%的患者取消了手术；全因不良事件死亡率分别为5.8%和3.8%。
86.5%的度伐利尤单抗组患者和80.7%的安慰剂组患者发生了被认为可能与度伐利尤单抗、安慰剂或化疗相关的任何级别AE；3级或4级事件发生率分别为32.3%和33.1%；1.8%和0.5%的患者死于可能与治疗相关的不良事件。
度伐利尤单抗组23.5%的患者报告了任何级别的免疫介导的不良反应（irAE），而安慰剂组为9.8%；两组分别有4.0%和2.5%的患者发生了3级或4级irAE；任何级别肺炎发生率分别为3.8%和1.8%。
研究者说
“NSCLC仍然是癌症死亡率的主要原因，历史上，大约一半的患者接受手术切除后复发，”首席研究作者、MD Anderson癌症中心的胸/头颈肿瘤内科主任John V.Heymach在一份新闻稿中说。“我们为提高这些患者的治愈率所能做的任何事情都可能是一个巨大的进步。AEGEAN是第一个描述围手术期免疫治疗加新辅助化疗获益的III期研究，将为可切除NSCLC患者带来潜在新治疗方案。
John V.Heymach，MD，PhD
“在研究开始之前，有人担心给予新辅助免疫疗法可能会让一些患者更难接受手术。但事实上，两组有几乎相同数量的患者能够接受手术，这表明纳入新辅助免疫疗法并没有减少可以继续完成手术的患者数量。”
Heymach说：“我们很高兴地看到，试验已经达到了提高pCR的主要终点，并显著降低了疾病进展、复发或死亡的可能性。对于非小细胞肺癌患者来说，好消息是现在有多种不同的治疗方案都显示出可改善疗效。这项研究为我们在此基础上设计新的组合方案奠定了基础。这是一种新的治疗模式，但需要多学科团队参与——将肿瘤内科、分子病理学和肿瘤外科团队进行更大的整合，共同努力以改善临床结果。”
研究人员将继续监测长期EFS、DFS和OS的数据。
参考文献
1.Heymach JV，Harpole D，Mitsudomi T，et al.AEGEAN:a phase 3 trial of neoadjuvant durvalumab+chemotherapy followed by adjuvant durvalumab in patients with resectable NSCLC.Presented at:2023 AACR Annual Meeting;April 14-19，2023;Orlando，FL.Abstract CT005.
2.Durvalumab-based treatment before and after surgery improved outcomes for patients with resectable non-small cell lung cancer.Press release.AACR.April 16，2023.Accessed April 16，2023.https://aacr.ent.box.com/
3.Forde PM，Spicer J，Lu S，et al.Neoadjuvant nivolumab plus chemotherapy in resectable lung cancer.N Engl J Med.2022;386(21):1973-1985.doi:10.1056/NEJMoa2202170
4.Felip E，Altorki N，Zhou C，et al.Adjuvant atezolizumab after adjuvant chemotherapy in resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer(IMpower010):a randomized，multicentre，open-label，phase 3 trial.Lancet.2021;398(10308):1344-1357.doi:10.1016/S0140-6736(21)02098-5
5.O’Brien M，Paz-Ares L，Marreaud S，et al.Pembrolizumab versus placebo as adjuvant therapy for completely resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer(PEARLS/KEYNOTE-091):an interim analysis of a randomised，triple-blind，phase 3 trial.Lancet Oncol.2022;23(10):1274-1286.doi:10.1016/S1470-2045(22)00518-6
6.FDA approves neoadjuvant nivolumab and platinum-doublet chemotherapy for early-stage non-small cell lung cancer.News release.FDA.March 4，2022.Accessed April 16，2023.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/
7.FDA approves atezolizumab as adjuvant treatment for non-small cell lung cancer.News release.FDA.October 15，2021.Accessed April 16，2023.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/
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