张炎教授：原发中枢神经系统淋巴瘤是相对小众的淋巴瘤，占所有非霍奇金淋巴瘤1%，占所有中枢神经系统肿瘤3%-4%。目前认为这种类型的淋巴瘤是弥漫大B细胞淋巴瘤的一个独特亚型，其预后较差。2019年中国医学科学院肿瘤医院的回顾性数据显示，相对于胃肠道、肺、骨等部位的弥漫大B细胞淋巴瘤，原发中枢神经系统淋巴瘤无进展生存率最低。主要原因在于原发中枢神经系统淋巴瘤的病灶位于中枢神经系统内，血脑屏障的存在，很多常规化疗药物无法透过，因此无法杀伤肿瘤细胞，如阿霉素、表阿霉素等蒽环类药物。目前中枢神经系统淋巴瘤的治疗基石是大剂量甲氨喋呤，在大剂量甲氨喋呤基础上联合其他药物，可提高疗效。如阿糖胞苷、依托泊苷、替莫唑胺以及甲基苄肼等。现有国际和国内的回顾性数据显示， 约30%中枢神经系统淋巴瘤呈现原发耐药，这些患者的治疗是极需解决的困境。

 

中枢神经系统淋巴瘤的预后评判有多种方法，比较公认的是预后评分方法，如Memorial Sloan Kettering医院的评分标准和国际结外淋巴瘤工作组的评价标准，其中以MSCKK预后评分（年龄、体能评分）和IELSG预后评分（年龄、LDH水平、体能评分、颅脑深部病变和脑脊液蛋白水平升高）最为常用。虽然这些参数虽然是在2005年提出，但目前依然可以很好的预测临床疗效。近年还提出一些新的预后参数，如脑脊液生化参数白介素10水平等，这些指标基线升高或是治疗后不下降，都提示预后不理想。

 

中枢神经系统淋巴瘤治疗的难点主要是有效药物少，能够透过血脑屏障的可选药物有限。目前一些研究正在探索新型药物在中枢神经系统淋巴瘤治疗中的应用，如我们采用BTK抑制剂奥布替尼治疗，2021年我们在EHA报道的来那度胺等。未来随着新药的涌现，会给中枢神经系统淋巴瘤的治疗带来较大改观。

 

 

张炎教授：BTK抑制剂对中枢神经系统淋巴瘤有很好的疗效，早在2017年就有学者发现，复发难治中枢神经系统淋巴瘤采用BTK抑制剂伊布替尼治疗可以获得60%的有效率，后续研究也证实了这一点。与此同时，对中枢神经系统淋巴瘤的遗传学特点以及肿瘤学特点也有了新的认识，发现中枢神经系统淋巴瘤存在高频 MYD88以及CD79b突变，整体发生率超过70%，这二个基因突变带来下游信号通路激活，这些激活的信号通路可以被BTK抑制剂阻断。此外20-40%游离形式的BTK抑制剂可以透过血脑屏障发挥治疗作用。

 

奥布替尼是中国自己研发的新型BTK抑制剂，有数据显示有很好的中枢透过率，甚至高于伊布替尼。B同时奥布替尼已经在慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、巨球蛋白血症治疗中都取得比较好的疗效。因此我们认为，奥布替尼可以作为复发难治中枢神经系统淋巴瘤的治疗候选药物。

 

关于奥布替尼与什么药物联合能取得更好的疗效，我们有如下考虑。回顾前期文献发现，BTK抑制剂治疗中枢神经系统淋巴瘤虽然可以取得很高的早期疗效，但单药治疗的疗效持续性不好，中位无进展生存只有4个月。我们希望通过联合其他药物巩固BTK抑制剂的疗效，以期达到提升早期治疗反应，并且延长疾病控制时间的双重目标。联合治疗的选择很多，PD-1单抗虽然不同文献报道缓解率差异较大，但安全性良好。，所以我们将奥布替尼和PD-1抑制剂联合，希望这两种对中枢神经系统淋巴瘤都有一定疗效的药物组合起来，既能提高总的缓解率，也能延长疗效的持续时间。

 

选择哪种PD-1抑制剂也是我们所面临的问题，因为国内有很多PD-1单抗。之所以最后选择信迪利单抗是因为我们中心应用该抗体的经验较多，对其药物特点了解比较多，而且该药最早进入国家医保，费用可控。所以最后我们选择奥布替尼联合信迪利单抗作为研究方案。

 

 

张炎教授：这项研究结果的基本信息已经在发布的摘要中公布，截至2022年2月共招募13例患者，目前已随访7个月，男性6例，中位治疗线数2，最多4线。患者既往接受过的治疗包括大剂量甲氨喋呤、放疗以及来那度胺，总体治疗难度较大。

 

奥布替尼联合信迪利单抗治疗，每3周作为1个周期，期间连续服用奥布替尼，以及一次信迪利单抗。治疗初期每2个周期评估1次，6个周期治疗完成后每12周随访1次。结果显示，61%患者获得临床缓解，其中5例完全缓解3例部分缓解。中位获得疗效的时间是6周，即第一次评估时。患者的症状通常是服药1-2周后减轻。安全性方面，整个治疗过程中没有观察到3级、4级毒性，只有1例3级不良反应，继发于卡氏肺孢子菌感染的间质性肺炎，而信迪利单抗相关的免疫相关不良反应，也未观察到其他irAE出现。二种药物联合的安全性很好，耐受性很好。

 

我们希望通过二种药物联合改善总的治疗反应率，并延长疗效持续时间。现有数据显示，二药联合没有改善总的治疗反应率，因为单药BTK抑制剂治疗中枢神经系统淋巴瘤的反应率60%-70%，这项研究中二药联合治疗的反应率61.5%，并未获得明显改观。但是我们发现，4个周期时获得治疗反应的患者目前没有1例复发，随访时间最长的患者已经1年余，因此我们推测，虽然PD-1单抗联合奥布替尼没有提高早期反应率，但是在疗效持续方面有望获得阳性结果。当然需要更多数据、更长时间随访来验证这个结论。

 

 

张炎教授：原发中枢神经系统淋巴瘤诊疗的进展得益于发病机制和新药研发。临床方面比较有前景的治疗首先就是嵌合抗原受体T细胞治疗，即CAR-T细胞治疗。最早在中枢神经系统淋巴瘤是CAR-T禁忌，因为CAR-T治疗会有比较高的神经毒性，担心因为严重不良反应导致患者早期病情恶化。但随着CAR-T产品的上市以及应用经验的增多，目前已经开始探索CAR-T在中枢神经系统淋巴瘤的应用。真实世界数据以及一些小规模II期临床研究数据均显示，CAR-T治疗可以在中枢神经系统淋巴瘤中产生较好的疗效，总反应率也在60%-70%，但疗效的持续性并不满意。另外还有一些新型药物报道，如免疫调节剂泊马度胺，塞利尼索等。对于晚期复发患者，全身化疗也只治疗选择之一，如再次尝试甲氨蝶呤，或尝试噻替派等。特别是塞替哌，该药国内最近1-2年才上市，应用较少，所以患者既往如果没有暴露于塞替哌，复发后可以选择以塞替哌为主的化疗方案。放射治疗可以作为挽救治疗选择，而且近年放射治疗剂量、模式都有改进，降低了放疗相关不良反应的发生率，也是复发难治患者的一个选择。

 

总体而言，未来中枢神经系统淋巴瘤的诊疗进展仍寄希望于新技术、新机制的发现，并据此提出新的治疗靶点和药物。现有小分子靶向药物与能够透过中枢神经系统的化疗药物联合，这可能是近期中枢神经系统淋巴瘤实现突破和发展的方向。

 

 

张炎 教授

 

北京协和医院

 

北京协和医院血液科副主任医师

 

医学博士，毕业于北京协和医学院

 

中国医药教育协会淋巴瘤分会 秘书

 

中国生物医学工程学会移植与血浆置换学组 委员

 

北京抗癌协会淋巴血液肿瘤专业委员会 第一届委员

 

熟悉各种血液科疾病的诊治，擅长淋巴肿瘤的治疗

 

在国内外期刊发表论文多篇，参与北自然及国自然基金多项