● Primary Analysis of ZUMA?7: A Phase 3 Randomized Trial of Axicabtagene Ciloleucel (Axi-Cel) Versus Standard?of?Care Therapy in Patients with Relapsed/Refractory Large B-Cell Lymphoma

 

● ZUMA-7研究：Axicabtagene Cilouleucel (Axi-Cel) vs标准疗法(SOC)在复发/难治性大B细胞淋巴瘤患者中的3期随机试验

 

 

共入组359例复发或难治性大B细胞淋巴瘤(R/R-LBCL)成人患者， ECOG PS评分为0~1分，中位年龄59岁，1:1随机分配至axi-cel组或标准治疗(SOC)组进行治疗，其中axi-cel组在预处理化疗后接受2×106/L的CAR-T细胞输注; 而SOC组则接受2~3个周期、R/R-LBCL治疗指南中推荐的以铂类为基础的化疗方案. 主要的研究终点为无事件生存(EFS)，关键指标包括客观缓解率(ORR)及总体生存(OS)，安全性为次要指标。

 

中位随访24.9个月，结果显示：①axi-cel组的客观缓解率(ORR)显著高于SOC组，分别为83% vs 50%(OR=5.31，95% CI: 3.1–8.9; P<.0001)，完全缓解率(CR)则分别为65% vs 32%， 见图1。

 

图1：axi-cel组的ORR及CR优于SOC组

 

②axi-cel组的中位EFS明显要优于SOC组，分别为8.3个月vs 2个月; 2年EFS则分别为41%(axi-cel组) vs 16%(SOC组)， 详见图2。

 

图2：axi-cel组的中位EFS及2年EFS均优于SOC组

 

③在总体生存(OS)方面，axi-cel组患者的中位OS尚未达到(NR)， SOC组中位OS为35.1个月(HR: 0.730; P=.027)， axi-cel组更佳， 详见图3。

 

图3：axi-cel组的中位OS尚未达到，soc组为35.1个月

 

④安全性方面，≥3级治疗相关不良反应(AEs)在两组患者中相当，分别为91%(axi-cel组) vs 83%(soc组)，治疗相关死亡病例分别为1例(axi-cel组)和2例(soc组); 此外，axi-cel组≥3级的细胞因子释放综合征(CRS)发生率为6%; ≥3级的神经学毒性事件(NEs)为21%。

 

综上，ZUMA-7研究表明，较之于标准治疗方案(SOC)， 抗CD19 CAR-T药品axi-cel能使复发或难治性大B细胞淋巴瘤(R/R-LBCL)的缓解率、EFS及OS成倍的提升，要明显优于标准治疗方案(SOC)，且安全性尚可靠。

 

 

在今年的ASH会议上，ZUMA-7研究3期结果的更新引起了较多的关注. 对于一线治疗后复发或难治的DLBCL患者而言，目前的标准治疗是二线挽救化疗+自体造血干细胞移植(ASCT)，然而仅有部分R/R-DLBCL患者在上述二线治疗后能够达到完全缓解或部分缓解(CR/PR)，较多R/R-DLBCL患者可能已经化疗耐药、不适合接受移植或无法耐受强烈化疗，故此类患者的预后是非常差的。

 

抗CD19 CAR-T细胞Axi-Cel（阿基仑赛）已经被批准用于二线及二线以上治疗后失败的DLBCL，在国内也已经上市。ZUMA-7研究是一项全球多中心、随机对照的III期临床试验，入组的患者均为充分一线治疗后1年内复发或难治、后续计划接受自体移植的DLBCL患者， 1:1随机接受Axi-Cel或含铂挽救化疗+ASCT（即标准治疗组，SOC），主要研究终点包括EFS。经过2年左右的中位随访，这项研究达到了主要研究终点EFS，Axi-Cel组的中位EFS明显优于标准治疗组，分别是8.3个月和2个月(HR= 0.398; P<.0001)， Axi-Cel组的总体缓解率和完全缓解率较之于SOC组增加了1倍之多，具有明显优势。此外，作为预设的中期分析指标，该研究对OS也进行了比较，中位OS在Axi-Cel组尚未达到，而标准治疗组为35.1个月(HR= 0.730; P=.027)，但需要指出的是，标准治疗组中有56%患者在退出研究后接受了商业化CAR-T细胞治疗，对OS的分析会有明显的影响。最后，在安全性方面， Axi-Cel治疗的安全性与既往的研究比较一致， 未发生致死性的CRS或神经学毒性，绝对的治疗相关死亡率分别为1%和3%。

 

总结而言，ZUMA-7研究针对的是一线治疗后短期(12个月内)复发或难治的DLBCL患者，此类患者存在耐药、无法耐受强烈化疗或不适合接受自体移植等诸多问题，治疗上非常棘手，在ZUMA-7研究的标准治疗组中也证实了无法接受移植的最主要原因是疾病进展，对于此类治疗棘手、预后差的R/R-DLBCL患者，Axi-Cel治疗取得了缓解率(ORR/CR)和无事件生存率(EFS)的显著改善且安全性可控，是个值得期待的新疗法。最后，需要我们思考的一个问题是：

 

对于一线治疗失败的DLBCL，CAR-T细胞治疗是否能够成为替代现有治疗手段的新标准？我们非常期待延长随访时间后的进一步数据更新。

 

 

曹军宁 教授

 

复旦大学附属肿瘤医院

 

肿瘤内科淋巴瘤专科副主任

 

淋巴瘤多学科副首席专家

 

上海市抗癌协会淋巴瘤专业委员会 主任委员

 

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会 常务委员

 

中国临床肿瘤学会抗淋巴瘤联盟 常务委员

 

中国临床肿瘤学会 理事

 

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会 委员

 

中华医学会肿瘤学分会淋巴血液学组 委员

 

中国药学会抗肿瘤药物专业委员会 委员

 

中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会 副主任委员

 

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会 副主任委员

 

国家食品药品监督总局仿制药质量和疗效一致性评价专家委员会 委员