弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是成人淋巴瘤中最常见的一种类型，在临床表现和预后等方面具高度异质性。R-CHOP方案作为DLBCL经典的一线治疗方案，多年来总是被挑战、却从未被超越。就在刚刚结束的2021美国血液学会（ASH）年会的“Late-Breaking Abstracts Session”环节，公布了一项重磅研究，显示新的治疗方案较R-CHOP标准治疗在患者疾病进展、复发或死亡的相对风险均有降低，并且具有相似的安全性（大会摘要号：LBA 1）。本刊特邀请北京大学肿瘤医院的朱军教授对该项研究进行了精彩点评。
编者按：弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是成人淋巴瘤中最常见的一种类型，在临床表现和预后等方面具高度异质性。R-CHOP方案作为DLBCL经典的一线治疗方案，多年来总是被挑战、却从未被超越。就在刚刚结束的2021美国血液学会（ASH）年会的“Late-Breaking Abstracts Session”环节，公布了一项重磅研究，显示新的治疗方案较R-CHOP标准治疗在患者疾病进展、复发或死亡的相对风险均有降低，并且具有相似的安全性（大会摘要号：LBA 1）。本刊特邀请北京大学肿瘤医院的朱军教授对该项研究进行了精彩点评。
研究背景
目前对新诊断的DLBCL患者的标准治疗方案是R-CHOP；然而，大约40%的患者没有治愈。CD79b靶向抗体-药物结合物polatuzumab-vedotin（以下简称pola）与苯达莫司汀和利妥昔单抗联合应用于复发/难治性DLBCL已获得批准，并且与利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素和强的松（pola-R-CHP）联合应用时，也显示出良好的一线活性和安全性（Tilly et al，Lancet Oncol 2019）。因此，在III期POLARIX研究中，我们比较了先前未经治疗的DLBCL患者的pola-R-CHP和R-CHOP。
研究方法
在这项双盲、安慰剂对照、国际研究中，先前未经治疗的DLBCL患者和国际预后指数（IPI）为2-5的患者按1:1随机分为两组，接受6个周期的pola-R-CHP（含长春新碱安慰剂）或R-CHOP（含polatuzumab-vedotin安慰剂）；所有患者还接受了两个额外的利妥昔单抗周期。患者在第1天服用1.8mg/kg的波拉妥单抗或1.4mg/m2的长春新碱，并在第1天静脉注射利妥昔单抗375mg/m2、环磷酰胺750mg/m2、阿霉素50mg/m2和安慰剂，在第1-5天每天口服强的松100mg。主要终点是研究者评估的无进展生存（PFS）。次要终点包括研究者评估的无事件生存（EFS）率、独立审查委员会通过正电子发射断层扫描（PET-CT）评估治疗结束时的完全缓解（CR）、无病生存（DFS）、总体生存（OS）和安全性。
研究结果
879名患者被随机分组，440名接受pola-R-CHP，439名接受R-CHOP。中位年龄为65岁（19-80岁），大多数患者的IPI为3-5（62.0%）。在2021年6月28日的数据截止后，中位随访28.2个月，pola-R-CHP组PFS显著优于R-CHOP（HR=0.73；95% CI：0.57～0.95；P＜0.02），EFS也显著优于R-CHOP组（HR 0.75；95%可信区间：0.58–0.96；P=0.02），DFS较R-CHOP组更持久（HR=0.70；95%CI：0.50-0.98）。不过，pola-R-CHP组的2年PFS发生率为76.7%（95%CI：72.7%-80.8%），而R-CHOP组为70.2%（95%CI：65.8%-74.6%）；两组治疗结束时PET-CT CR无显著差异（78.0% vs. 74.0%；P=0.16）。两组之间的OS无差异（HR=0.94；95%CI：0.65-1.37；P=0.75）。
在数据截止时，pola-R-CHP和R-CHOP组分别有99（23%）和133（30%）名患者接受了至少一次后续抗淋巴瘤治疗。Pola-R-CHP组接受后续抗淋巴瘤治疗的患者比R-CHOP组少（放疗：9.3% vs. 13.0%；干细胞移植：3.9% vs. 7.1%；CAR-T细胞治疗：2.0% vs. 3.6%）。安全性方面，pola-R-CHP组与R-CHOP组的安全性状况具有可比性，分别包括3-4级不良事件（不良事件；57.7% vs. 57.5%）、严重不良事件（34.0% vs. 30.6%）、5级不良事件（3.0% vs. 2.3%）和导致剂量减少的不良事件（9.2% vs. 13.0%），两组的周围神经病变发生率和严重程度相似（任何级别，52.9% vs. 53.9%；3-4级，1.6% vs. 1.1%）。
研究结论
Pola-R-CHP联合用药与R-CHOP相比，疾病进展、复发或死亡的相对风险降低27%，在DLBCL患者的一线治疗中具有相似的安全性。
专家点评
万众期待的2021ASH年会由于全球新冠疫情的影响，我们虽不能亲临现场，但通过线上的方式，我们也能够足不出户、了解到全球最高水平的临床研究结果。其中一项，就是我们非常关注的POLARIX研究。
该项研究针对的是我们常见的DLBCL的一线治疗。众所周知，DLBCL的异质性很强，可以说是一组疾病。在20多年的治疗实践当中，目前我们已经总结出了它的标准治疗方案，即R-CHOP方案，这也成为DLBCL一线治疗的标杆。该方案能让60%的患者得到治愈，仍然有30%-40%的患者因原发耐药、治疗有效以后的进展复发而成为难治复发的患者，如何能够减少这部分患者的比例，进一步提高一线治疗的治愈率，也成为我们近十几年全球很关注的热点。
这个研究最主要的方法是：在R-CHOP标准治疗的基础上加一个新药，希望能够改变和提高DLBCL难治复发患者的治疗情况。遗憾的是，十多年来很多这方面的临床试验都是以“治疗结果没有明显改善”而告终。因此，这也是POLARIX试验也备受关注的原因。
该项研究的核心就是对照R-CHOP标准治疗，联合一个新的药物 “Pola”。Pola是一种新兴的抗体偶联药物（antibody-drug conjugate，ADC），在2019年欧美批了用于复发难治性DLBCL的治疗。它兼具了免疫治疗和化疗药物两方面的作用：它的免疫治疗靶点——CD79b，它在B细胞肿瘤表达率达96%以上，因此Pola的靶向作用更加“精准”，可作为绝大多数B细胞肿瘤患者的一个治疗选择。其次，偶联的甲基澳瑞他汀（MMAE）为一种抗微管药物，通过抗体结合下的精准定位，可直达肿瘤细胞，因此对于淋巴瘤的“杀伤力”较其他的纯免疫治疗、小分子的靶向药物的靶向性更强。Pola在2线、3线的治疗当中已经得到证实，也获得了批准，能否在一线治疗当中获得成功我们比较关注。
结果令我们兴奋的是POLARIX试验得到了阳性的结果。该项研究表明，pola-R-CHP方案较R-CHOP标准方案，PFS率得到了提高。不过，我们仔细解读这篇文章就能发现新方案在完全缓解率上的差别并不明显，甚至在目前的总体生存方面没有显著差异。不过，新方案延长了维持缓解的有效时间，从而也减少了这一部分患者今后需要治疗的可能性。我们在长期的观察当中发现，有些患者可能需要其他的治疗，包括维持治疗、放疗或其它药物治疗。而新方案可以减少需要治疗的风险或者疾病进展的风险。
简而言之，我们认为该项研究成果是多年以来首个在一线治疗DLBCL治疗中挑战R-CHOP方案取得突破性的一个试验，其结果也让我们很欢心鼓舞。期待后续观察的临床数据也能得到更好的证据证明pola的加入能够使患者的完全缓解时间延长、PFS的延长。同时，该项研究成果也鼓舞了我们今后在DLBCL一线治疗的临床试验中提出新的挑战，我们将拭目以待。
朱军 教授
主任医师 博士生导师
北京大学肿瘤医院党委书记、大内科主任、淋巴瘤科主任
中国临床肿瘤学会(CSCO)常务理事
中国抗淋巴瘤联盟主任委员
中国免疫学会血液免疫分会副主任委员
中国老年学会老年肿瘤专业委员会常委
主要专注于恶性淋巴瘤诊断治疗
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