ASCO 中外连线丨李志铭教授对话ALEXANDER研究作者 Wendy Osborne ,深度解读双重靶点CAR-T治疗

作者:肿瘤瞭望   日期:2020/6/11 11:02:16  浏览量:16440

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编者按:一年一度的美国临床肿瘤学会年会(ASCO)首次以线上会议的形式召开,本次ASCO的主题为“Unite and Conquer: Accelerating Progress Together”,诸多肿瘤领域的新进展得以展示,其中在CAR-T治疗方面,口头摘要8001(ALEXANDER研究)成为关注的焦点,双重靶点CAR-T(AUTO3)在复发/难治弥漫大B细胞淋巴瘤(r/r-DLBCL)中获得了良好的疗效和安全性。为了深入掌握该研究及解答CAR-T治疗中的疑问,《肿瘤瞭望》特邀中山大学附属肿瘤医院李志铭教授与ALEXANDER研究第一作者Wendy Osborne教授展开对话,针对ALEXANDER研究及双重靶点CAR-T治疗等内容进行了全面的解析。

李志铭教授:近年来,CD19 CAR-T被批准用于难治/复发弥漫大B细胞淋巴瘤(r/r-DLBCL)患者的治疗,但仅有29%~37%左右的患者可得到持续的完全缓解(CR)。那么,能否请您讲解一下CD19 CAR-T治疗的获益及挑战?导致复发的潜在原因有哪些?
 
Wendy Osborne教授: 我认为导致CAR-T治疗后复发的确切原因主要有两个:即抗原逃逸和CAR-T细胞的耗竭。在 ALEXANDER 研究中,采用可同时靶向于CD19及CD22的一种双顺反子CAR-T来治疗r/r-DLBCL患者,它可识别CD19/CD22两种抗原,旨在通过避免抗原逃逸来减少CAR-T治疗后的复发率。体外研究的数据显示,CAR-T细胞耗竭主要与CAR-T细胞上的PD-1上调相关,故ALEXANDER研究在预处理方案中加入PD-1抑制剂pembrolizumab,旨在减少CAR-T细胞的耗竭。由于考虑到安全性,该研究中在第14天以后加用pembrolizumab,而此时CAR-T细胞已经扩增,研究数据显示其安全性良好,故将pembrolizumab的应用时间提前到d(-1)。因此,在预处理中早期引入pembrolizumab仍可获益。
 
李志铭教授:能否介绍一下ALEXANDER的研究设计及其主要研究结果?
 
Wendy Osborne教授:ALEXANDER是一项I/II期的临床研究,起始治疗剂量为50×106个CAR-T细胞,随后剂量爬坡至150×106和450×106个CAR-T细胞(最大剂量),采用标准的Flu/Cy作为预处理方案,刚开始在d14引入pembrolizumab,后提前至d(-1)。目前该研究已经完成,I期研究的主要终点指标为治疗75天时的毒副作用,结果显示:大部分的不良事件(AEs)为血液系统毒性且可逆转,未出现严重的细胞因子释放综合征(CRS),绝大部分CRS仅为1级,只有17%的患者需要托珠单抗(tocilizumab)进行处理,23例患者当中仅有1例出现了神经学毒性事件,且这例患者的症状非常不典型,表现为颜面部肌肉无力,有趣的是,该类似症状在10年前患者也出现过,当时诊断不明。在治疗剂量超过150×106个CAR-T细胞并联合pembrolizumab,亦无神经毒性出现,因此将pembrolizumab提前是安全的。
 
在II期研究阶段中,AUTO3的剂量为150~450×106个CAR-T细胞,在d(-1)时加入pembrolizumab,其疗效是非常令人鼓舞的。首先,在所有剂量水平均可达到完全缓解(CR),总体的完全缓解率(CR)为48%,当CAR-T剂量超过150×106时,其CR可达到56%。若CAR-T剂量超过150×106且在d(-1)加入pembrolizumab,其CR可达63%。因此,该研究的早期数据显示,AUTO3具有令人鼓舞的疗效,并且其疗效较为持久。
 
李志铭教授:您的研究团队首次报道了双重靶向CAR-T与PD-1抑制剂在DLBCL治疗中的联合应用,能否介绍一下AUTO3不同于其它CAR-T的地方吗?能否进一步分析一下加入pembrolizumab的给药时机及其机制?
 
Wendy Osborne教授:AUTO3是一种双顺反子CAR-T,一个逆转录病毒载体可携带2个能靶向独立抗原的CARs,不同于其它的抗CD19 CAR-T,也不同于串联型CARs,后者没有独立的抗原靶向性。AUTO3采用一个逆转录病毒载体同时携带两种分别靶向于CD19和CD22的CARs,大部分的抗CD19 CARs采用fms作为黏合剂(binder),但AUTO3应用人源化的HD37作为黏合剂,同时将OX40 及41-BB作为共刺激区域以提高CAR-T的疗效持久性。因此,AUTO3之所以特殊,是由于其双顺反子和人源化的共刺激区域所致。另外,本研究采用逆转录病毒作为载体,能成功制备出所有的CARs,疗效良好且较为持久,并且其产品类型丰富,能满足CAR-T临床试验的要求。在预处理方案中引入pembrolizumab是为了减少CAR-T细胞的耗竭,但在引入之前需评估其安全性,因此在研究的初期选择在d14加入pembrolizumab,因为此时CAR-T细胞已经明显扩增。结果显示,AUTO3的毒副作用极低,未出现明显的细胞因子释放综合征(CRS)和神经毒性事件,因此遂将pembrolizumab的引入时间提前至d(-1),且在CAR-T扩增早期获得较好的疗效。所以在预处理方案中早期加入pembrolizumab是合理的且可维持较持久的疗效,加入pembrolizumab可带来的良好疗效,因此允许在AUTO3治疗中联合pembrolizumab。考虑到pembrolizumab的半衰期、治疗反应的时机和CAR-T的最大扩增(通常在头28天内)这些因素,在d(-1)给予一次剂量的pembrolizumab预处理治疗是更为合理的选择。在考虑到AUTO3的低毒性和良好的疗效,故我们将pembrolizumab的引入时间向前推。这就解释了我们为何将pembrolizumab引入时间提前至d(-1),并在剂量扩展阶段仅采用一次剂量的pembrolizumab。
 
李志铭教授:能否比较一下AUTO3与其它CAR-T治疗的细胞因子释放综合征(CRS)和其它副作用?如何平衡其临床获益与风险?
 
Wendy Osborne教授:我认为AUTO3非常值得称道的一点就是具有良好的安全性。在现有的CD19 CAR-T中,细胞因子释放综合征(CRS)和神经毒性均比较明显,接近1/3的患者会产生以上两种毒副作用,并且很多CRS及神经毒性事件需要进入重症监护来应对。然而,根据我的临床经验,AUTO3具有难以置信的良好安全性,研究中未出现严重的CRS,仅发生1例非常不典型的神经毒性事件,并且在II期临床试验阶段也再次显示出良好的安全性。AUTO的毒副作用之所以很低,很可能是因为其刺激产生的细胞因子释放水平较低。体内外研究数据均明确表明,AUTO3相比较于其他的CD19 CAR-Ts而言,具有更低的CRS发生率,这主要是因为其具有更低的细胞因子释放水平。我认为这可以解释其低毒性的现象,不过需要指出的是,AUTO3刺激产生的细胞因子释放水平足够维持较好的疗效。此外,AUTO3的早期疗效也是非常令人鼓舞的,再结合其过硬的安全性,我们正准备在门诊患者中进行扩展试验,这项研究马上开始进行患者的招募。
 
李志铭教授:对于CAR-T与造血干细胞移植的先后顺序问题,有些研究者认为CAR-T应放在移植之前,而另有一些医生则认为移植应置于CAR-T治疗之前,能谈谈您的看法吗?在 ALEXANDER研究当中,有患者能接受自体干细胞移植(ASCT)吗?
 
Wendy Osborne教授:首先,自体干细胞移植(ASCT)并不是ALEXANDER研究的排除标准,但该研究中的CAR-T治疗并不是作为自体或异基因造血干细胞移植前的桥接治疗。本研究中CAR-T可维持长时间的完全缓解(CR),因此我们计划将其作为一项独立的治疗方案,这是对于患者的治疗是足够的。
 
李志铭教授:在当今的淋巴瘤治疗中,有人尝试应用CD20/CD3双特异性抗体,对于这种双特异性抗体您有何看法?
 
Wendy Osborne教授: 双特异性抗体也是一种疗效非常好的治疗方法,并且它具有一些优点,即双特异性抗体是现成可用的治疗,无需花费时间在产品制备上,因此也减少了因耽误时间而导致患者疾病进展的风险。我认为,CAR-T和双特异性抗体都是未来非常值得期待的治疗方法,而有效地筛选出适合以上治疗的淋巴瘤患者、将毒副作用最小化这也非常有用和关键。
 
李志铭教授:对于CAR-T作为淋巴瘤一线治疗,您有何看法?
 
Wendy Osborne教授:关于 将CAR-T作为淋巴瘤一线治疗,我认为CAR-T尚需要进一步提升其治疗的安全性,在CAR-T治疗中,很多患者因细胞因子释放综合征(CRS)或神经毒性等不良反应而需要进入重症治疗病房(ITU)进行治疗。此外,有60%~70%的DLBCL患者在R-CHOP方案治疗后能维持长期的缓解,除非在将来能准确筛选出对R-CHOP治疗不敏感的DLBCL患者,否则我个人不认为CAR-T可作为DLBCL一线治疗。
 
 
专家简介
 
 
李志铭
教授,主任医师,博士生导师
中山大学肿瘤防治中心内科
广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员
中国抗癌协会青年理事会常务理事
中国临床肿瘤学会(CSCO)抗淋巴瘤联盟副秘书长、常委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会副主任委员
中国医师协会肿瘤医师分会青年委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)头颈肿瘤专家委员会常委
中国医药教育协会淋巴瘤分会常委
中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会中枢神经系统淋巴瘤学组副组长
广东省抗癌协会靶向与个体化治疗专业委员会副主任委员
广东省中西医结合学会肿瘤免疫专业委员会副主任委员
广东省健康管理学会生育力保护专业委员会副主任委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会常委
广东省临床医学学会咽喉肿瘤专业委员会常委
广东省抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员
广州抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
 
专家简介
 
Wendy Osborne
英国纽卡斯尔·弗里曼医院的高级血液科专家及顾问。
Osborne教授是英国国家癌症研究所(NCRI)、高级别淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤学组的成员,是多项临床试验的项目负责人及合作研究者。在纽卡斯尔大学担任血液学的教学工作和培养高级血液科专家。

版面编辑:洪山  责任编辑:付丽云

本内容仅供医学专业人士参考


弥漫大B细胞淋巴瘤

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