在此之前，II期KEYNOTE-158研究已证明帕博利珠单抗在复发晚期宫颈癌系统治疗后进展的二线治疗中的疗效和安全性，宫颈癌队列的数据显示，在PD-L1阳性（CPS≥1）患者中，PD-1抑制剂帕博利珠单抗治疗的总缓解率（ORR）为14.3%，而在PD-L1阴性（CPS＜1）的患者中没有观察到治疗反应。

 

KEYNOTE-826是一项大型随机对照国际多中心III期试验，研究结果为帕博利珠单抗联合化疗用于持续、复发或转移性宫颈癌一线治疗延长OS提供了高水平的证据。2021 ESMO公布的结果显示，无论是否加用贝伐珠单抗，都可以看到帕博利珠单抗联合化疗一线治疗带来的获益。

 

研究设计如图所示，KEYNOTE-826共纳入持续、复发或转移性宫颈癌患者617例，患者均为宫颈癌持续或初次复发，ECOG评分0-1分。对照组的方案为含铂化疗（紫杉醇联合顺铂或卡铂）±贝伐珠单抗，研究组的方案为帕博利珠单抗+含铂化疗±贝伐珠单抗，是否加用贝伐珠单抗由研究医生决定，患者按照1:1随机分组。

 

研究设计

 

研究组的OS相比对照组提高33%，中位OS分别为24.4个月 vs 16.5个月(风险比[HR]=0.67；95%置信区间[CI]: 0.54–0.84；p<0.001) 。

 

所有患者的OS

 

帕博利珠单抗联合组对比安慰剂组显著延长了无进展生存期，中位PFS分别为10.4个月vs 8.2 个月（HR=0.65；95% CI: 0.53-0.79；p<0.001）。

 

所有人群的PFS

 

在不同的PD-L1阳性评分(CPS)患者的亚组分析中，帕博利珠单抗组对比安慰剂组，所有受试者（HR=0.67）、PD-L1 CPS≥1（HR=0.64）和PD-L1 CPS≥10（HR=0.61）患者的OS HR数值相似。

 

所有人群中，研究组和对照组的ORR分别为65.9%（95% CI: 60.3%-71.2%）和50.8%（95% CI: 45.1%-56.5%），PD-L1 CPS≥1患者的ORR分别为68.1% (95% CI: 62.2%-73.6%)和50.2% (95% CI：44.1%-56.2%)；PD-L1 CPS≥10患者的ORR为69.6%（95% CI: 61.8%-76.7%）和49.1%（95% CI：41.1%-57.1%）。

 

PD-L1 CPS>=1患者的OS

 

该研究没有发现新的安全性信号。在研究组，包括中性粒细胞减少症和贫血在内≥3 AE的不良事件是可控的，并且与既往的研究报道一致；三分之一患者因AE停止了治疗。

 

研究组和对照组报告的最常见的全因AE包括贫血（61.2% vs 53.4%）、脱发（56.4% vs 57.9%）、恶心（39.7% vs 43.7%）、腹泻（35.5% vs 29.8%)和疲劳（28.7% vs 27.2%）等。最常见的免疫介导AE是甲状腺功能减退（18.2% vs 9.1%）和甲状腺功能亢进（7.5% vs 2.9%）。

 

研究组的EQ-5D-5L VAS评分恶化时间得到改善，HR为0.75（95% CI: 0.58-0.97），研究组未达到EQ-5D-5L VAS恶化中位时间，而对照组为7.7个月。

 

研究组的EQ-5D-5L VAS至恶化时间改善

 

据估计，全世界每年新诊断的宫颈癌病例超过60万，死亡人数超过34万，尽管宫颈癌筛查和预防（HPV疫苗）方面已取得了进展，但宫颈癌仍然是女性恶性肿瘤最严重的疾病。早期宫颈癌通常可以治愈，中晚期宫颈癌经同步放化疗后5年内复发大约有30%，亦有部分宫颈癌治疗后持续。复发或转移性宫颈癌的治疗方案有限，生存率低，5年生存率估计约为17%，化疗联合贝伐珠单抗的治疗疗效有限。KEYNOTE-826是PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合化疗一线治疗晚期、复发或转移性宫颈癌的关键性研究，是继帕博利珠单抗单药二线治疗晚期、复发或转移性宫颈癌的又一重大进展与突破。

 

KEYNOTE-826为免疫疗法用于复发和转移性晚期宫颈癌的一线治疗提供了进一步的支持。研究结果显示在先前没有接受过系统化疗、也不适合根治性治疗（如手术和/或放疗）的持续性、复发性或转移性宫颈鳞状细胞癌、腺鳞状癌、腺癌患者中，帕博利珠单抗对比安慰剂联合铂类化疗（紫杉醇+顺铂，或紫杉醇+卡铂）±贝伐珠单抗用于一线治疗的疗效是肯定的，研究结果显示PFS和OS显著延长，中位PFS分别为10.4个月vs 8.2个月，中位OS分别为24.4个月vs 16.5个月，并且没有观察到新的不良事件发生，结果令人鼓舞。该研究进一步巩固了免疫治疗在持续、复发和转移性宫颈癌治疗中的地位，为免疫一线治疗提供了循证医学依据，且早使用免疫治疗的疗效更好。同时，免疫疗法是否可以在更早的时候用于局部晚期宫颈癌或首次诊断的IVB期宫颈癌值得探讨。

 

另外，无论患者PD-L1状态，研究组与对照组相比，加或不加贝伐珠单抗其OS和PFS均有具有统计学意义的显著改善。因此，更加优化的宫颈癌治疗方案值得探索，应进一步分析哪部分患者适合加用贝伐珠单抗，哪些人群应仅接受帕博利珠单抗+化疗，以及评估贝伐珠单抗+帕博利珠单抗或单用帕博利珠单抗（如PD-L1 CPS≥10人群）的“去化疗”方案。一项帕博利珠单抗联合同步放化疗治疗局部晚期宫颈癌的全球多中心III期临床研究（ENGOT-cx11/KEYNOTE-A18）正在进行，我们也期待研究结果。

 

参考文献

Colombo N et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for persistent， recurrent， or metastatic cervical cancer: randomized， double-blind， phase 3 KEYNOTE-826 study. ESMO Congress 2021， Abstract LBA2