背景：

 

在TNBC新辅助免疫联合治疗中，GEPs可能揭示与病理完全缓解（pCR）的关系。

 

方法：

 

NeoTRIP研究中将TNBC患者随机分为接受8个周期的白蛋白紫杉醇+卡铂（CT）组或白蛋白紫杉醇+卡铂+Atezolizumab（CT/A）组。评估258例患者的pCR情况，242例患者（93.8%）在治疗前基线以及161例患者（62.4%）在第2疗程第1天（d1c2）进行了RNA序列分析。评价pCR率与27基因IO评分、TNBC亚型以及选择肿瘤的内生和外在基因特征。在获得pCR组，有更高反应的为在d1c2无肿瘤细胞残留者（CTA组为33.3%，CT组为16.5%）。根据基线PD-L1和sTILs进行分析的调整。

 

 

结果：

 

在治疗前，双IO评分可以预测CT/A中的pCR（OR=3.64，P=0.001），但在CT组中没有预测价值（OR=1.31， p=0.46，交互性P值为0.029）。

 

 

在TNBC不同亚型中，LAR亚型pCR率最低（CT/A组为22.2%，CT组为18.8%），BL1亚型pCR率最高（CT/A组为70.3%，CT组为54.3%），交互性检验没有差别。

 

 

高血管生成和高脂肪酸/高胆固醇是CT/A方案耐受的独立危险因素（P=0.005），但是无关于CT方案（P=0.02）。仅在CT/A组，更高的应答者为具有更高免疫特征的人群。在d1c2，高免疫相关特征在两组具有相似的pCR预测价值，谷氨酰胺代谢与CT/A耐药相关。如，高CD8（大于平均值）者，CT/A组pCR率为58.6%，CT组为61.7%，但是低CD8者，两组pCR率则分别为22%和23.1%。生物标志物的基线和动态变化值的联合比单独分析更有价值。

 

 

 

结论：

 

应用IO评分，而非TNBC亚型，可以预测atezolizumab组疗效优于CT组。高血管生成和脂质/谷氨酰胺代谢与耐药有关，提示为新的潜在治疗靶点。atezolizumab组的超级应答者具有独特的生物学特性，是治疗降阶的候选人群。早期生物标志物动态变化可以提供额外的预测信息。

 

专家点评

 

本研究是关于NeoTRIPaPDL1试验的转化研究。该研究分别对基线和第2疗程第1天的穿刺组织进行测序，联合分析其内在基因特征及27基因免疫评分与疗效的相关性。结果显示，基线免疫评分可预测免疫联合组的pCR，第一周期治疗后即无残余肿瘤的超级应答者有更高的基线免疫评分，且第一周期治疗前后的动态变化可有效反应治疗疗效。该结果肯定了27基因评分在TNBC新辅助免疫联合治疗中的早期预测价值，也提示我们更应关注生物学反应，而非单一的初始生物学特性。

 

研究还发现基线状态的高血管生成和高脂肪酸代谢、一周期治疗后的谷氨酰胺代谢异常均与免疫联合组的疗效不佳有关。既往研究曾发现抗血管生成药物与免疫治疗具有协同效应，阿帕替尼联合PD-1单抗可提高客观反应率。肿瘤细胞中异常活跃的脂肪酸代谢和脂质堆积可增强髓系细胞的氧化代谢、促进M2型TAM极化和Treg聚集、抑制树突状细胞抗原递呈，靶向脂代谢途径能增强CD8+T细胞浸润、产生有效的抗肿瘤免疫应答。谷氨酰胺代谢可介导缺氧和乳酸堆积，靶向抑制谷氨酰胺可减弱氧化应激、抑制骨髓来源的抑制性细胞（MDSC）和CD8+T细胞累积、促进巨噬细胞向M1型转化，以及T细胞糖代谢。这些信息提示，未来联合抗血管生成和代谢靶向药物，可通过改变肿瘤微环境增强免疫应答，促进冷肿瘤向热肿瘤转化。虽然NeoTRIPaPDL1研究以阴性结果告终，但一系列转化研究结果将助力早期TNBC新辅助免疫治疗的优化。

 

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