免疫治疗是肿瘤治疗领域的一场革新，作为突变负荷不高的中弱免疫原性肿瘤，乳腺癌的免疫治疗起步较晚，但近年来的探索却如火如荼，免疫检查点抑制剂逐渐成为三阴性乳腺癌治疗的新选择。本文中，中国医科大学附属第一医院徐莹莹教授对本届ESMO大会上三项乳腺癌免疫治疗的相关研究进行了分享与点评（KEYNOTE-355、KEYNOTE-522、NeoTRIPaPDL1），以飨读者。
LBA16- KEYNOTE-355：pembrolizumab联合化疗对比安慰联合化疗一线治疗转移性三阴性乳腺癌的随机、双盲、Ⅲ期临床试验最终结果
背景：
KEYNOTE-355（NCT02819518）中期分析显示与安慰联合化疗相比，pembrolizumab联合化疗一线治疗PD-L1阳性（CPS≥10）转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）患者的PFS分别为9.7个月和5.6个月（HR=0.65，95%CI：0.49～0.86， 单侧P=0.0012，P值预设边界为0.00411）。现报道的是双重主要研究终点OS和其他研究终点的最终结果。
方法：
研究入组了847例未经治疗或DFI≥6个月的mTNBC患者，按2:1随机分配接受pembrolizumab+化疗（白蛋白紫杉醇、紫杉醇或吉西他滨+卡铂）或安慰剂+化疗，至多给予35周期pembrolizumab或安慰剂治疗，直至疾病进展或不可耐受的毒性。根据化疗类型（紫杉类或吉西他滨+卡铂）、PD-L1状态（CPS≥10 OR＜1）和之前（新）辅助治疗化疗方案是否相同（是 vs 否）进行分层。双重主要研究终点是PD-L1阳性患者（CPS≥10和≥1）和ITT人群的PFS和OS，次要终点包括ORR等。试验过程中对不良反应进行严密监测并应用常见不良反应事件评价标准CTCAE v4.0进行分级。
结果：
截至2021年6月15日，中位随访44.1个月，与安慰联合化疗相比，pembrolizumab联合化疗显著改善PD-L1 CPS≥10 mTNBC患者的OS（23.0m vs 16.1m，HR=0.73；95%CI：0.55～0.95）。对于CPS≥1者，pembrolizumab+化疗组和安慰剂组的OS分别为17.6m vs 16.0m，ITT人群中两组患者OS分别为17.2m vs 15.5m。
PFS结果与以往获得的显著性获益一致，pembrolizumab+化疗在CPS≥10人群中获得了ORR的改善（52.7% vs 40.8%）。（见下图）
对于所有研究终点，pembrolizumab+化疗的疗效随着PD-L1的分数增大而增加。3-5级的治疗相关不良反应pembrolizumab+化疗组为68.1%（2例死亡），安慰剂+化疗组为66.9%（0例死亡）。
结论：
与安慰联合化疗相比，pembrolizumab+化疗一线治疗PD-L1阳性（CPS≥10）未经治疗的局部复发不可手术或转移性TNBC，可获得统计学和临床意义的OS显著改善。未发现新增的不良事件。
专家点评
KEYNOTE-355研究入组了847例未经治疗或无病生存6个月以上的晚期TNBC患者，2:1随机分配至pembrolizumab或安慰剂联合化疗组，给予至多35个周期的治疗，直至疾病进展或毒性不可耐受。前期结果证实对于CPS≥10的TNBC患者，pembrolizumab可显著改善患者的无进展生存。本次会议报道了总生存的最终随访结果，中位随访44.1个月，pembrolizumab联合化疗可显著延长CPS≥10的TNBC患者OS达6.9个月，PFS与前期获得的显著性获益一致，ORR提高11.9%。双主要终点的获益支持了pembrolizumab联合化疗作为CPS≥10的晚期TNBC患者一线治疗选择。
与IMpassion130研究有所不同，KEYNOTE-355研究联合的化疗方案更为多样，白蛋白紫杉醇、紫杉醇、吉西他滨联合卡铂都是晚期三阴性乳腺癌的标准化疗方案，拓展了免疫联合治疗的适应症。在CPS≥1的人群中未取得阳性结果，那么PD-L1介于CPS 1到10之间的低表达亚组属于CD8+T细胞缺如的免疫沙漠型还是T细胞未能有效浸润的免疫豁免型？其耐药机制如何？是否需要与其他药物联用以提高局部免疫反应？这些问题仍需要转化研究深入探索。
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