据统计，2020年全球有 3770 万人感染了HIV，其中三分之二正在接受联合抗逆转录病毒疗法 (ART)，有 约68万人死于AIDS相关疾病。在艾滋病毒大流行的早期，在艾滋病患者中观察到一些罕见的恶性肿瘤发病率很高，因此使用了艾滋病定义癌症（AIDS- defining cancer）这个概念，包括卡波西肉瘤、侵袭性非霍奇金淋巴瘤和宫颈癌。因为HIV控制措施不同、抗病毒药物应用的范围及人口老龄化等因素，HIV感染者恶性肿瘤的分布在世界范围内存在显著的差异。在高收入国家，艾滋病定义癌症的发病率在下降，非艾滋病定义癌症的发病率增加；而在中等收入及低收入国家艾滋病定义癌症仍然是HIV感染者最常见的癌症。与HIV阴性人群相比，HIV感染者患特定癌症的风险和死亡率明显增加（图1）。

 

 

图1、HIV感染者患特定癌症的风险和死亡率增加

 

淋巴瘤是AIDS患者中最常见三大恶性肿瘤之一，随着抗逆转录病毒（ART）的普遍应用，AIDS患者非霍奇金淋巴瘤（NHL）的发病率显著下降，但是仍然高于一般人群，约为一般人群发病率的11倍，而霍奇金淋巴瘤的发病率只是有较小程度的下降。在联合 ART 时代，HIV 相关淋巴瘤的流行病学正在发生变化。联合 ART治疗能够增加CD4 细胞计数和抑制 HIV 病毒血症的患者比例，原发性中枢神经系统淋巴瘤和弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的发病率有所下降，而伯基特淋巴瘤的发病率基本保持稳定。 

 

 

大多数 HIV 相关淋巴瘤起源于 B 细胞，一般具有高侵袭性，包括弥漫性大 B -细胞淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、浆母细胞淋巴瘤和原发性渗出性淋巴瘤。由于联合抗病毒治疗的广泛使用，HIV病毒感染得到更好的控制，使HIV感染患者接受与HIV阴性相同的治疗方案成为可能（表1）。当然，特定的组织学亚型、独特的临床表现、感染风险的增加以及 ART 和化疗药物之间的潜在相互作用都是需要充分考虑的因素。因此，HIV 相关淋巴瘤的最佳治疗方案仍然是一个挑战，尤其是在严重免疫抑制的患者中。

 

表1、联合ART时代HIV相关淋巴瘤主要亚型的完全缓解率和总生存率

 

 

弥漫性大 B 细胞淋巴瘤是最常见的 HIV 相关淋巴瘤。在联合 ART 之前，HIV 相关弥漫大 B细胞淋巴瘤化疗后副作用大，缓解期短，低剂量方案是标准治疗。但联合 ART 后，全剂量化疗显示较好疗效，与HIV阴性患者相比未见显著毒性。同时，利妥昔单抗的加入，并不会导致感染性并发症的死亡率增加。在一项随机II期临床试验AMC034中，评估了 EPOCH同时或序贯应用利妥昔单抗的疗效，同时组完全缓解率为 25/35 (71%)，序贯组 为20 /44人（45%），3-4 级感染发生率为28%。2 年无进展生存期和 2 年总生存期均约为 70%。另一项前瞻性临床研究显示R--CHOP 治疗52例HIV 相关弥漫大 B 细胞淋巴瘤患者的 2 年无进展生存期和 2 年总生存率为 75%。目前这两种方案都被认为是 HIV 相关弥漫大 B 细胞淋巴瘤的优选方案。关于 CNS 预防的作用和最佳策略，尚无针对 HIV 相关弥漫大 B 细胞淋巴瘤的对照研究。因此，遵循HIV阴性人群的适应症进行 CNS 预防。

 

在联合 ART 之前，HIV 相关伯基特淋巴瘤患者的预后很差，大部分患者仅接受了姑息治疗。ART 的使用，使这部分患者接受全剂量化疗成为可能。几项回顾性的和II期临床研究表明，使用 CODOX-M-IVAC方案、LMB86 方案、或 hyper-CVAD方案、DA-EPOCH方案联合利妥昔单抗在 HIV 患者中是可行、安全和有效的，2 年总生存率接近 70%（47%–71%）。目前建议针对HIV 相关的伯基特淋巴瘤免疫功能正常的患者使用与HIV阴性患者相同强化方案。

 

HIV 相关的原发中枢神经系统淋巴瘤通常是多灶性的，与 EB病毒感染有明确相关性，并且多发生在严重免疫抑制的患者中。全脑放疗是联合ART治疗前唯一使用的治疗方法，生存期仅延长几个月。联合 ART 以后，针对HIV感染控制良好，免疫功能正常的患者应用大剂量甲氨蝶呤方案具有良好的耐受性并能改善无进展生存期。一项前瞻性 II期临床研究中，12 名 HIV 相关原发中枢神经系统淋巴瘤患者接受利妥昔单抗和大剂量甲氨蝶呤治疗。有 9 名获得客观缓解（5 名CR，4 名PR），预估5年总生存率为66%。对于HIV阴性的原发中枢神经系统淋巴瘤，自体干细胞移植显示了一定的优势，但是否能够使 HIV 相关的原发中枢神经系统淋巴瘤患者获益，仍然是未知的。

 

浆母细胞淋巴瘤是弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的一种罕见变异，具有浆细胞样外观、浆细胞抗原（如 CD38 和  CD138）和成熟 B 细胞标志物（如  CD20）。EB病毒感染和 Ki67 高表达是 HIV 相关浆母细胞淋巴瘤的常见特征。迄今为止，尚无针对 HIV 相关浆母细胞淋巴瘤进行前瞻性试验，尽管一些回顾性的研究显示，联合ART治疗部分患者有可治愈性，但大部分化疗方案的总生存率较差（5-32月；CHOP、hyper-CVAD-甲氨蝶呤、CODOX-M-IVAC 或 EPOCH），更推荐首选DA-EPOCH。另外，在化疗基础上联合一些新型靶向药物初见成效。一项硼替佐米联合 EPOCH 方案的研究显示，在16名患者中，94% 达到完全缓解，5 年总生存率为 65%。在目前尚缺乏更多前瞻性临床研究的情况下，强方案诱导治疗缓解后，进行自体造血干细胞移植巩固治疗似乎是一种更佳选择。

 

原发性渗出性淋巴瘤是一种罕见的侵袭性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤，与HHV8 感染相关，主要发生在浆膜腔中，通常也与感染 HIV 的严重免疫抑制患者有关。大多数原发性渗出性淋巴瘤具有淋巴细胞活化标志物（CD30和 CD38），但没有正常的 B 细胞标志物（如CD20），该病理类型预后较差。在一些研究中CHOP及EPOCH方案都显现的不同程度的效果，但最佳的一线治疗方案仍未确定。对于年轻的晚期患者，标准 CHOP 或更密集的化疗方案是可接受的治疗方法。新型靶向药物的加入能否改善疗效，仍在探索中。

 

虽然霍奇金淋巴瘤并不是AIDS- defining cancer，但也是HIV感染患者的常见淋巴瘤之一。与HIV 阴性患者相比，HIV 感染者B 症状发生率更高、诊断分期更晚、骨髓受累更常见。多项临床研究表明，对于HIV 相关霍奇金淋巴瘤中，ABVD 联合或不联合放疗是优选方案。新药的探索也初见曙光， Rubinstein等应用 brentuximab vedotin 联合AVD方案治疗6 名HIV 相关霍奇金淋巴瘤患者，完全缓解率100%；后续研究正在进行中（NCT01771107）。免疫检查点抑制（抗PD-1药物）针对 HIV 相关霍奇金淋巴瘤治疗的前瞻性临床研究目前正在进行中（AMC-095 研究；NCT02408861），期待获得更好的疗效 。

 

 

HIV 阳性患者具有独特的免疫抑制特征。血液系统恶性肿瘤和 HIV 阳性患者的感染预防需要遵循指南（表 2）。

 

 

表2、HIV和血液系统恶性肿瘤患者的预防策略

 

迄今为止，唯一针对 HIV 阳性癌症患者感染预防策略是英国 HIV 协会提出的。因为化疗可以显著降低 CD4 淋巴细胞计数，接受化疗的 HIV 患者，应预防卡氏肺孢子虫肺炎。CD4 计数低于 50 个细胞/μL 的患者应考虑预防鸟分枝杆菌复合体。HIV 阳性且 CD4 细胞计数低的患者真菌感染的风险增加，尤其是念珠菌病和隐球菌病，因此，建议所有接受化疗的 HIV 患者使用氟康唑。所有接受强化疗的 HIV 阳性个体都应接受阿昔洛韦或伐昔洛韦以预防单纯疱疹和水痘。所有接受免疫抑制治疗的慢性乙型病毒性肝炎或抗 HBc 阳性的患者都应接受联合抗病毒治疗和抗乙型肝炎病毒的活性药物。最后，还建议所有 HIV 阳性并受血液系统恶性肿瘤影响的患者每年接种流感疫苗。

 

 

目前几乎所有免疫治疗的临床试验都排除了 HIV 感染者，但仍然有一些病例报道和回顾性研究，看到了HIV感染者应用免疫检查点抑制剂的安全性和有效性。对于CAR-T 细胞疗法能否用于HIV 相关淋巴瘤的治疗还是一个非常新的领域。2019 年的一项研究中，首次成功使用抗 CD19 CAR-T 细胞治疗2例HIV相关淋巴瘤患者。该研究表明， CAR-T 细胞产品与 ART 同步给药是安全的，并且 CAR-T 细胞疗法可以在难治性、HIV 相关的高级别 B 细胞淋巴瘤患者中诱导持久缓解。希望未来FDA能够批准CAR-T疗法应用于HIV相关淋巴瘤的治疗，为这部分患者打开治愈之门。

 

参考文献：

 

1.Kimani SM， Painschab MS， Horner MJ， Muchengeti M， Fedoriw Y， Shiels MS， Gopal S. Epidemiology of haematological malignancies in people living with HIV. Lancet HIV. 2020 Sep;7(9):e641-e651. doi: 10.1016/S2352-3018(20)30118-1. Epub 2020 Aug 10. PMID: 32791045.

 

2.Re A， Cattaneo C， Montoto S. Treatment management of haematological malignancies in people living with HIV. Lancet Haematol. 2020 Sep;7(9):e679-e689. doi: 10.1016/S2352-3026(20)30115-0. Epub 2020 Aug 10. PMID: 32791044.

 

3.Rust BJ， Kiem HP， Uldrick TS. CAR T-cell therapy for cancer and HIV through novel approaches to HIV-associated haematological malignancies. Lancet Haematol. 2020 Sep;7(9):e690-e696. doi: 10.1016/S2352-3026(20)30142-3. Epub 2020 Aug 10. PMID: 32791043

 

专家简介

 

 

李娜

 

副教授，硕士研究生导师

 

大连医科大学附属第二医院淋巴瘤及头颈部肿瘤科 副主任

 

美国哈佛大学附属Dana-Farber Cancer Institute访问学者

 

主持和参与国家自然科学基金及辽宁省自然科学基金多项发表SCI多篇，第一作者单篇最高影响因子10.107

 

主要的研究方向为淋巴瘤及头颈部肿瘤靶向治疗及靶向药物耐药机制