在晚期肺癌免疫治疗领域，2021 ASCO并没有发布非常重磅的研究结果，主要是一些既往临床试验的数据更新。以下分析几项较受关注的研究数据。

 

 

2021 ASCO以口头报告的形式介绍了CheckMate-9LA的2年总生存数据更新。在至少随访24.4个月后，双免疫联合短疗程化疗对比单纯化疗的中位总生存（OS）期分别为15.8个月 vs 11.0个月（HR=0.72）；2年OS率分别为38% vs 26%。而在CheckMate-227研究中，双免疫治疗组和单独化疗组的2年OS率分别是40% vs 33%。虽然两者是不同的临床试验，但是我们可以平行做一下比较。在总生存方面，似乎双免疫治疗加了两个疗程化疗后，比双免疫治疗并没有提升两年生存率。

 

CheckMate-227在2021 ASCO也更新了49.4个月随访数据（摘要号9016），在PD-L1≥1% 的患者中，双免疫组和化疗组的4 年 OS 率为 29% vs 18%，PD-L1≥50% 患者的4 年 OS 率分别为37% vs 20%，PD-L1＜1% 的患者的4 年 OS 率分别为24% vs 10%。CheckMate-227长期的随访进一步证明了双免疫带来的OS获益。所以我们非常期待CheckMate-9LA研究中，双免疫+2周期化疗组在3年和4年随访时候能否最终完胜化疗。

 

总体来说，这两项研究告诉我们，无论在PD-L1≥1%还是PD-L1＜1%的EGFR/ALK敏感突变阴性晚期NSCLC患者中，双免疫联合方案相比含铂双药化疗，生存期和有效率的获益更大，且安全性可控。CheckMate-9LA和CheckMate-227的治疗模式为这部分患者带来了更多的治疗选择。

 

 

KEYNOTE-024、KEYNOTE-042和KEYNOTE-189等研究确认，在PD-L1 TPS≥50%的高表达患者人群，可以采用帕博利珠单抗单药治疗，而PD-L1＜1%患者的治疗建议以化疗为主，也可以选择化疗联合帕博利珠单抗。对于PD-L1 1%～49%的中间人群，虽然KEYNOTE-024/042研究显示，单用免疫治疗与含铂方案化疗不相上下，可以免疫单药，也可以免疫联合化疗。临床医生可以根据患者的个体情况用药，但PD-L1 1%～49%患者的治疗仍存在一些困惑，用药标准也不太一样。

 

这项分析汇总了8项对比免疫+化疗和单用免疫一线治疗晚期NSCLC的随机对照研究数据，比较PD-L1表达1%～49%的患者的无进展生存（PFS）和总生存（OS）。2108名患者纳入分析，中位随访12.1个月，联合组的中位PFS和OS均优于单用免疫组：中位 PFS为7.7个月 vs 4.2个月（HR=0.60），中位OS为21.4个月 vs 14.5个月（HR=0.68）。探索性汇总分析显示，在PD-L1 1%～49%的晚期非小细胞肺癌患者中，化疗联合免疫相比免疫单药可以带来更大的生存获益。

 

值得一提的是，PD-1/PD-L1抑制剂的研发在国际和国内如火如荼，每个药物之间是不完全一样的，哪一种产品与化疗的联合效果更好，每一种产品更适合哪部分患者，期待未来开展头对头的比较研究，对比不同药企PD-1/PD-L1抑制剂，进一步解答这些疑惑。

 

 

靶向研究中曾发现，接受一代EGFR-TKI治疗的患者中，皮疹发生率或严重程度似乎与部分病例的疗效有一定的正相关性。免疫治疗研究中也出现类似的情况，irAE在临床试验和临床实践中都是非常值得关注的问题。III期试验IMpower130、IMpower132和IMpower150评价了抗PD-L1阿替利珠单抗+化疗±贝伐珠单抗作为非小细胞肺癌一线治疗的疗效和安全性。2021 ASCO这项分析评估了这些试验中irAE与疗效之间的相关性。2503例患者被纳入分析（阿替利珠单抗，n=1577；对照，n=926）。使用时间依赖性Cox模型和1、3、6和12个月时的界标分析控制偏倚。研究方案要求如果发生≥3级irAE，则应中断/停止阿替利珠单抗治疗。

 

分析发现，最常见的irAE为皮疹、肝炎和甲状腺功能减退症。根据时间依赖性Cox模型，阿替利珠单抗组出现与未出现irAE的患者之间的OS HR（95%CI）为0.69(0.60-0.78)，对照组为0.82（0.68-0.99）；排除皮疹（被认为是特异性最低的irAE）后，OS的HR（95%CI）分别为0.75（0.65-0.87）和0.90（0.71-1.12）。这些结果说明什么？说明出现免疫不良反应的这部分患者，生存期会延长。1、3、6、12个月界标分析表明，阿替利珠单抗组中发生1/2级irAE的患者的OS最长，发生≥3级irAE的患者的OS最短，这可能是由于严重的irAE会导致治疗中断或者停药。

 

所以，在临床实践中，如果给予免疫治疗后，出现了1~2级这种可控的免疫相关反应，在经过合理的治疗缓解了irAE后，如果继续使用阿替利珠单抗，也许患者能够获得更长的OS，相比没有出现irAE患者的生存期更长，其中的机理我们还并不是特别清楚。未来需要开展更多研究来评估irAEs和治疗结果之间的联系，帮助临床医生更好地预测哪些患者可能经历更高级别的irAE，从而指导临床治疗选择。

 

 

对于完全切除的II-IIIA期非小细胞肺癌患者，术后接受4个疗程含铂辅助化疗可降低疾病复发或死亡风险，但获益率相对比较低。对于靶向和免疫治疗，研究者们也在探索从晚期向早中期可切除患者的辅助治疗、新辅助治疗的前移。近几年，靶向治疗在EGFR阳性早中期肺癌的术后辅助治疗中不断取得成功，目前已经有了几项阳性结果试验，包括ADJUVANT、ADAURA和EVAN研究，而且部分产品已有获批适应证。免疫治疗在肺癌辅助治疗中的作用也非常受关注。

 

 

IMpower 010研究设计没有舍弃辅助化疗，ⅠB～ⅢA期经手术完全切除肿瘤的非小细胞肺癌患者先进行化疗，再行免疫治疗。其中，1005例患者在辅助化疗后被随机按1:1分配为两组：一组接受16个周期的阿替利珠单抗（1200 mg IV每3周），一组接受最佳支持治疗（BSC）。主要终点为研究者评估的无进展生存（DFS），次要终点为OS，进行分层分析。中期分析结果显示，在中位随访32.8个月后，对于肿瘤PD-L1表达≥1%的II-IIIA期NSCLC患者，阿替利珠单抗与最佳支持治疗相比，显著降低了复发或死亡的风险，风险比(HR)为0.66(P=0.004)，达到了显著的统计学差异；2年DFS率分别为74.6%和61%，3年DFS率分别降至60%和48.2%。在ITT人群分析中，术后辅助化疗后继续接受16个周期的阿替利珠单抗，降低了复发或死亡风险，风险比为0.81(P=0.04)，具有统计学差异；总生存数据还不成熟。免疫组有18%的患者停用阿替利珠单抗，全级不良事件在免疫组和最佳支持治疗组为92.7% vs 70.7%，3-4级不良事件为21.8%和11.5%。

 

IMpower010研究结果显示，在完成辅助化疗的完全性切除术后ⅠB～ⅢA期NSCLC患者中，阿替利珠单抗对比最佳支持治疗显示出DFS的获益，尤其是在PD-L1 TC≥1%的Ⅱ～ⅢA期患者中，DFS获益更为显著。IMpower010研究显示了阿替利珠单抗治疗的潜在治愈潜力，但对于特定人群，比如EGFR突变患者，其获益依然不够显著，免疫治疗带来的DFS优势能否转化为OS优势，仍有待时间给出答案。IMpower010研究提示，驱动基因阴性的早期非小细胞肺癌患者完全切除后，辅助化疗序贯免疫检查点抑制剂治疗，有可能获得治愈。当然这项试验还需要关注长期随访的数据。

 

CheckMate 816在IB期(≥4cm)-IIIA期可切除的非小细胞肺癌中对比了新辅助纳武利尤单抗+化疗vs化疗。2021 ASCO报告了该研究的关键手术结果。联合组的最终手术率为83%(n=149)，单纯化疗组为75% (n=135)，两组中分别有6例和9例患者因AEs导致手术延迟。中位手术时间分别为184分钟vs 217分钟。联合组和单纯化疗组分别有83%和78%实现了R0切除，原发肿瘤床的中位残余存活肿瘤(RVT)细胞分别为10%和74%，可见免疫联合化疗的方案在手术前可大量杀伤肿瘤细胞。联合治疗也导致AEs发生率明显升高。

 

CheckMate-816是全球第一项公布的免疫新辅助Ⅲ期随机对照试验，以pCR为主要研究终点，证实免疫联合化疗新辅助方案的pCR和MPR远远高于单纯化疗组，也导致病理缓解深度增加。2021 ASCO的数据证明新辅助纳武利尤单抗+化疗不影响手术的可行性和时机，与单独化疗相比，切除的范围和完整性也不受影响，没有增加手术并发症。

 

对于免疫新辅助治疗研究的主要终点，PCR、MDR等可能都不是最好的观察指标，高PCR率能否真正转化为治愈率的提高仍有待观察。然而OS数据需要耗时多年才可成熟，目前利用PCR等观察指标可初步确认免疫联合方案对于术前肿瘤退缩的作用，pCR数据可以给每一位患者个体非常及时的反馈：这些患者究竟能否从免疫新辅助治疗中获益，获益的程度有多大。我们会继续等待CheckMate-816的OS数据，期待未来开展以OS为主要终点的大型临床研究。