当肿瘤细胞转移至软脑膜、蛛网膜下腔及脑积液中的时候，即所谓的脑膜转移。约3%~5%的晚期非小细胞肺癌患者会出现脑膜转移。但由于血脑屏障的存在，传统化疗药物往往很难对脑膜转移病灶产生疗效，患者预后较差，中位OS仅为3个月左右。鞘内注射化疗药物是一种治疗手段，其中甲氨蝶呤是最常用的药物，但由于可以带来神经系统毒性，因此应用并不广泛。培美曲赛是一款针对叶酸代谢的化疗药物，是晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗选择。但是培美曲赛在脑积液中的浓度较低，考虑到培美曲赛相对较好的安全性，这项I/II期临床研究旨在探索培美曲赛鞘内注射治疗软脑膜转移的推荐剂量、疗效及安全性。

这是一项开放标签、单臂、I/II期临床研究，纳入18~75周岁且具有脑膜转移的患者。患者既往至少接受过三线药物治疗，EGFR阳性或未知，既往接受过TKI类药物治疗。研究的主要终点为客观响应，次要研究终点为OS及安全性。本研究包括剂量爬坡和队列扩展两个阶段。由于目前对于培美曲赛的起始爬坡剂量无相关推荐，参考既往研究数据，本研究以15mg鞘内注射作为起始爬坡剂量。在初始阶段采用加速滴定，每个剂量入组1例患者，直至出现剂量限制性毒性后恢复传统3+3爬坡。推荐II期给药剂量定义为小于等于1/3的患者出现剂量限制性毒性的最大耐受剂量，剂量限制性毒性定义为：≥3度的神经系统反应或脑白质病变或超过7天的4度及以上骨髓抑制。研究计划入组30例患者。RANO标准常用于脑部病灶的评估，包括三个方面：标准的神经系统检测、脑积液检测以及基于增强脑核磁的评估，但是该标准并不能够区分神经系统症状是源自疾病本身恶化或由于不良反应所导致；脑脊液检测敏感性较低；而脑膜转移病灶为不可测量病灶。因此，本研究基于患者神经系统症状及体征的改善，进行疗效评估，包括完全缓解、明显缓解、部分缓解、稳定及进展。

I期剂量爬坡共纳入6例患者，其中15mg、30mg和50mg组均未出现剂量限制性毒性，而剂量4则出现剂量限制性毒性。因此II期推荐剂量为50mg鞘内注射。从2018年1月至2019年11月，共计30例患者入组队列II， 15例患者脑脊液检测阳性，19例患者增强核磁检测阳性，所有患者均接受多线治疗，包括系统化疗、TKI类药物治疗。25例患者既往接受过奥希替尼治疗。经过中位11个月随访后，患者中位OS为9个月，4例患者由于在首次疗效评估时出现死亡事件，因此26例患者可进行疗效评估，临床响应率为84.6%，包括2例CR，13例OR，7例PR，3例SD和1例PD。出现客观响应的患者，中位OS为12个月，而未出现客观响应的患者，中位OS为4.5个月。既往是否接受奥希替尼治疗并不影响患者出现客观响应(90.9%和50.0%，P=0.099)。9例患者脑积液接受CEA检测，均出现不同程度下降，14例患者使用脑积液和血液进行了驱动基因突变检测，其中脑积液检测与组织标本保持了较好的一致性，同时优于外周血的检测(93.3% vs. 53.3%)。

安全性：多数安全性主要为化疗药物导致的恶心、呕吐、骨髓抑制及中枢神经系统毒性。两例患者出现3度肢体疼痛，1例患者出现3度头痛，4例患者出现3度及以上的骨髓抑制。

对于EGFR突变阳性且TKI治疗失败的软脑膜转移的晚期非小细胞肺癌患者，50mg培美曲赛鞘内注射具有较好的疗效及安全性。

脑膜转移是灾难性的，虽然发生率较低，但是，一旦发生，往往意味着患者预后较差，且多数患者会伴随出现头痛等明显的症状。

既往发表于《The Oncologist》杂志的一项研究发现，厄洛替尼治疗脑膜转移中位PFS和OS仅为2.7个月和4.0个月。这样的数据很难令人满意。

厄洛替尼治疗脑膜转移的患者

而一代药物加量同样未能明显改善患者预后，早在2015年就有学者探索了吉非替尼750mg或1000mg的大剂量治疗LM转移患者的有效性。这项研究共入组了3例和4例患者接受750mg或1000mg的治疗，尽管耐受性良好，全组仅仅1000mg剂量组出现1例剂量限制性毒性的患者，但整体的PFS和OS分别为2.3个月和3.5个月。一代药物的间断“脉冲式”大剂量给药同样不理想。既往一项小样本研究纳入9例有CNS转移的患者(脑实质和脑膜转移均允许入组)，给予厄洛替尼1500mg，每周一次的给药剂量，尽管耐受性良好，但全组患者的中位CNS-PFS和OS仅仅为2.7个月和12个月。

三代药物以入颅脑效果较好为特点，但在脑膜转移的这部分患者，疗效却仍然有待于进一步提高。既往发表于JTO杂志的一项回顾性研究，探索了标准剂量奥希替尼治疗这部分患者的疗效。这项研究共计入组22例患者。数据显示，LM-ORR为55%，中位PFS和OS分别为11.1个月和18.8个月，虽然与无脑膜转移的患者相比具有一定的差异，但这仍然是一个十分重要的选择。三代药物加量效果如何呢？这个问题或许可以从BLOOM研究第二部分的数据中得到结论。由于该研究启动的时候，奥希替尼的最佳给药剂量尚未确定，因此，奥希替尼的给药剂量为160mg，每日一次，即翻倍的标准剂量。研究共入组41例患者，患者的PFS和OS分别为8.6个月和11.0个月，甚至在数值上差于80mg剂量组的患者。而这一研究数据和《Annals of Oncology》公布的一项II期临床结果几乎完全一致。这项共计入组40例患者，患者的中位PFS和OS分别为8.0个月和13.3个月。

BLOOM研究第二部分的PFS和OS

从现有的数据来看，对于脑膜转移的患者，三代药物是优先考虑的治疗选择。给予鞘内注射化疗药物，同样是一种有效的治疗手段。但是，考虑到他的创伤性，或许临床很难常规开展。