EHA 中国之声丨张永红教授:ORR达94.7%,ALK抑制剂联合/不联合长春花碱治疗儿童R/R ALK+ALCL兼具疗效与安全

作者:肿瘤瞭望   日期:2020/6/19 10:42:07  浏览量:11771

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编者按:2020年6月11日~21日,第25届欧洲血液学年会(EHA)首次以线上形式召开。作为欧洲血液学领域规模最大的国际会议,每年都有来自全球100多个国家的10000余名专业人士与会,一起分享并探讨有关血液学的创新理念及最新的科学和临床研究成果。高博医学(血液病)北京研究中心、北京博仁医院张永红教授团队张文群医生报告了ALK激酶抑制剂联合/不联合长春花碱治疗儿童难治/复发间变性淋巴瘤激酶阳性的间变性大细胞淋巴瘤(ALK+ALCL)的早期反应结果(大会摘要号:EP1205)。本刊特邀张永红教授对儿童难治/复发ALK+间变大细胞淋巴瘤的治疗现状及靶向治疗探索进行了精彩分享。

研究概述
 
研究背景
 
ALK+ALCL是儿科比较容易治愈的肿瘤之一,然而复发和化疗耐药的患者可能预后不良。ALK抑制剂在ALK融合基因阳性的ALCL患者中可能具有较好的疗效和耐受性,有研究认为长春花碱(VBL)可诱导ALK+ALCL树突状细胞的腺上皮分化成熟,是复发性ALCL挽救性治疗的有效药物,因此我们设想ALK抑制剂与长春碱联合使用可能达到更好的治疗效果。
 
研究目的
 
旨在评估ALK抑制剂联合VBL治疗儿童复发/难治性ALK+ALCL的疗效和安全性。
 
研究方法
 
研究纳入年龄在1至18岁的复发/难治ALK+ALCL患者,无中枢神经系统受累的患者服用克唑替尼,有中枢神经系统受累的患者服用艾乐替尼或色瑞替尼,ALK抑制剂的剂量根据体表面积和毒性进行调整,克唑替尼药物剂量可以根据药物浓度进行调整,VBL剂量为4-6mg/(m2.周),根据血液毒性调整。
 
治疗周期为28天,治疗中监测并记录毒副作用。在治疗前、治疗的第2个周期的第1天,每2个周期进行一次反应评估。采用实时qPCR技术定量监测患者外周血、骨髓、脑脊液中NPM1-ALK(携带NPM1-ALK融合者),以进行微小残留病灶(MRD)评估。完全缓解(CR)定义为无可测量的肿块并无MRD。
 
研究结果
 
2018年4月至2020年5月期间,研究共纳入19名患者,实时qPCR测定19名患者均伴NPM1-ALK融合基因,中位年龄为9岁(6-16岁)。根据St.jude分期:Ⅲ期11例(57.9%),Ⅳ期8例(42.1%),其中6例(31.2%)初诊时有中枢神经系统(CNS)受累。入组前,5例(26.3%)患者在既往7~14疗程化疗治疗下均未达到CR,14例(73.7%)患者在平均接受6~16疗程化疗后复发。治疗过程中6例患者因联合治疗的严重血液毒性,最终接收单药ALK抑制剂治疗。
 
第1个疗程后,78.9%(15/19)的患者达到无可测量的肿瘤的完全缓解CR,73.6%(14/19)的患者达到NPM1-ALK残留病灶阴性的完全缓解,无进展病例,其中3例未达完全缓解的患者在第4个疗程后获得CR,1例在第10个疗程后获得CR,在CR患者中有3例维持NPM1-ALK阴性平均10.3月后NPM1-ALK转阳,通过更换ALK抑制剂再次迅速获得CR,19例患者中有1例患者即使更换ALK抑制剂最终亦未获得NPM1-ALK-残留病灶阴性的完全缓解。
 
中位随访16(6-26)个月,总缓解率(ORR)为94.7%(18/19),最佳CRR为94.7%(18/19),疾病控制率(DCR)为100%(19/19),平均缓解时间为11.8个月(0-23个月)。单用ALK抑制剂组的ORR为83.3%(5/6),最佳CRR为83.3%(5/6),平均缓解时间为6.9个月(0-17个月)。联合治疗组的ORR和最佳CRR为100%(13/13),平均缓解时间为13.3个月(3-23个月)。
 
毒性反应包括恶心呕吐、胃痛、腹泻(5/19)、中性粒细胞减少(15/19)、肺炎(2/19)、败血症(1/19)、肌酸激酶MB升高(15/19)、肝酶升高(2/19)、肠梗阻(1/19)。经适当处理,毒性完全恢复。
 
结论
 
ALK抑制剂联合或不联合长春花碱治疗复发难治性ALK+ALCL具有良好的疗效和耐受性。大多数与治疗相关的不良事件都是轻微且可控的。序贯应用ALK激酶抑制剂可能是对抗耐药的有效策略。
 
专家访谈
 
《肿瘤瞭望》:儿童难治复发ALK+ALCL的发病情况与治疗现状?
 
张永红教授:儿童ALK+ALCL是儿童比较有特色的一种类型的非霍奇金淋巴瘤,占儿童非霍奇金淋巴瘤的13%-15%。我们过去常采用连续6个疗程的脉冲式强化疗,后续接2年左右的长春花碱维持治疗,已经使超过80%的患者能够获得长期无病生存。但是我国不同地区医疗水平发展不均衡,部分医院对该类型肿瘤治疗能力和经验不足,由于认识和诊疗条件限制,多数患者在当地治疗不太规范,多数不做维持治疗,复发率就比较高。所以ALK+ALCL虽然比例不多,但是复发率相当高,在我国应该达到了30%左右的高复发率,所以我们收到的该类型的淋巴瘤,复发难治的比较多,患者状态比较差,有一些患者B症状比较明显,如发热、瘤灶破溃伴感染、嗜血等,临床状况很差。
 
《肿瘤瞭望》:“ALK激酶抑制剂联合/不联合长春花碱治疗儿童难治复发ALK+ALCL的早期疗效观察”该项研究的主要创新点是什么?
 
张永红教授:该项研究的创新点是不同于传统以化疗为主的治疗,我们应用了现代最新的治疗技术,即针对特定靶点的靶向治疗,这是我们第一个创新点。ALK+ALCL的2号染色体和5号染色体易位形成了ALK基因,有了基因靶点就可以应用针对这一基因靶点的药物。第一代的ALK靶向药物克唑替尼原本是获批治疗非小细胞肺癌的药物,针对ALK基因。而间变大细胞淋巴瘤也有ALK基因,我们考虑其应该也可以应用。靶向药物与化疗不同之处在于,靶向药物不是按照疾病类型、病理类型治疗,而是根据有无靶点,不同的肿瘤有同样的靶点都可以使用同样的药物。有了这一思路,针对该类型的淋巴瘤应用这一靶向药物,我们相信它是有效的。那么在我们的实践当中也证明它确实有效。靶向药物治疗很容易抑制肿瘤达到缓解,但是它的缺点在于:一旦停药,肿瘤又出现了快速生长容易复发,这也是靶向药物难以解决的一个问题,究竟它的疗程多长?何时停药?都没有结论。有文献报告长春花碱可以针对ALK+ALCL树突状细胞的腺上皮进行诱导分化成熟,从而达到根治肿瘤的目的。那么在靶向治疗基础上,我们给予长春花碱,我把两种药物结合起来既能快速地控制肿瘤,又能够达到持久的缓解。当然,由于药物可及性以及患者的情况,我们开展了一项单臂的非随机研究,有条件的患者两个药物都应用,没有条件的患者应用单一靶药。该项非随机研究结果提示,两组患者都有效。这也是我们对该疾病的认识以后的一个创新性的方案设计。
 
《肿瘤瞭望》:基于该项研究成果,您认为在日后的临床实际工作中,是否可以把ALK激酶抑制剂和长春花碱来联合应用,作为临床治疗的一个首选呢?
 
张永红教授:就目前我们国内来说,因为药物的可及性,靶向ALK基因的抑制剂再联合长春花碱还不能作为一线治疗。我们都知道,很多靶向药物都属于新药,在前期做临床观察当中,ALK激酶抑制剂也是针对非小细胞肺癌上市的,所以它在适应症方面、尤其在儿科适应症方面缺少数据,所以其现在还不能够作为一线治疗,我们还是作为临床研究、实验研究来进行的。那么长春花碱也存在药物可及性的问题,较难进到一线治疗。但是在国际上,实际这一方案已经开始向一线治疗推进了。比如欧洲协作组正在进行的临床实验研究中,针对中低危的患者把这种方案放进了一线治疗,就是单用长春花碱、单用靶向药物,还有长春花碱和靶向药物结合应用,这也是他们在探索的方向。
 
那么对于高危的患者,他们也探索靶向药物和强力化疗的对比,试图比较哪一种方案更好,能不能替代强烈化疗?所以精准治疗、靶向治疗是未来的趋势,也是改善过去肿瘤患者治疗合并症比较多,对身体伤害比较大这一现状。相信随着我们对基因靶点更多的认识,随着对肿瘤产生和凋亡通道的更多了解,对肿瘤耐药的途径、逃逸的途径了解的更多,这种精准的靶向治疗的药物会越来越多,而且会有更多的精准治疗走向一线治疗。这是未来的趋势,也是我们期待的。
 
参考文献:Early response observation in ALK kinase inhibitors combined with/without vinblastine in pediatric refractory/relapsed ALK+ Anaplastic Large Cell Lymphoma. Wenqun Zhang , Jing Yang,Yonghong Zhang,et al . EHA 2020 Abstract EP1205.
 
专家简介
 
张永红
主任医师,教授。高博医学(血液病)北京研究中心北京博仁医院医疗院长、儿童淋巴瘤科主任,北京儿童医院血液肿瘤中心淋巴瘤科主任医师。
 
从事儿童血液肿瘤临床工作35年,牵头创建了北京儿童医院淋巴瘤专业并成为该专业学科带头人。担任省市级以上科研课题7项,GCP研究项目3项,临床试验研究3项,国内外发表相关论文80余篇。1999-2004多次在美国St.Jude儿童肿瘤研究院、香港中文大学威尔斯亲王医院儿童肿瘤中心进修学习。
 
全国儿童淋巴瘤协作组(CNCL)的组长,中国医师协会儿童淋巴瘤亚专业组副组长《中国小儿血液与肿瘤》杂志副主编,中华医学会全国儿童EB病毒协作组副组长,CSCO抗淋巴瘤联盟儿科学组副组长,中国女医师协会淋巴瘤专委会专家委员,抗癌协会转化医学委员会委员,多家杂志的编委。

版面编辑:洪山  责任编辑:付丽云

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张永红教授

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