应志涛教授

 

 

应志涛教授：CAR-T疗法是近年来肿瘤内科领域的一项突破性进展，在血液肿瘤（白血病、淋巴瘤及骨髓瘤）的治疗中亦有广阔的前景及应用价值。其中，在B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的治疗中，CAR-T的客观缓解率（ORR）可达80%以上，完全缓解率（CR）则为50%以上，随访2~3年后仍有较多的B-NHL患者未出现复发或疾病进展，因此CAR-T在淋巴瘤领域中显示出重要的价值。

 

但值得注意的是，CAR-T仍存有诸多问题，主要包括以下三点：①CAR-T治疗相关的毒副反应仍不容小觑，其在一定程度上限制了CAR-T的临床应用及推广。例如，细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性的发生率并不低，严重时甚至可能导致治疗相关死亡事件。但欣喜的是，近年来通过改良CAR-T结构和加强毒副反应的管理，使得治疗相关的死亡事件降至低水平。②在CAR-T治疗后仍有部分患者出现复发进展。研究表明约有60%弥漫大B细胞淋巴瘤患者在CAR-T治疗后会再次复发，其复发机制比较复杂，正在开展相关研究来探讨其复发机制。同时也致力于研发出加强版CAR-T、可分泌细胞因子的新型CAR-T以及多靶点联合的CAR-T（CD19、CD20及CD22等）来提高疗效，降低复发率。③目前的CAR-T治疗疗法为自体来源细胞获得，存在治疗过程复杂、患者需要等待时间长以及费用极其昂贵等问题，美国FDA批准上市的两个CAR-T细胞产品的价格都高达几十万美元，在很大程度上限制了CAR-T的广泛应用， 未来或许能通过改进CAR-T细胞培养方式以及开发通用型CAR-T等途径来降低CAR-T费用，并简化细胞治疗流程，缩短治疗时间。

 

应志涛教授：CD28和4-1BB是目前最常用的两类CAR-T共刺激结构域，美国FDA批准上市的两个CAR-T产品（分别来自KITE和Novartis公司）分别采用了CD28和4-1BB作为共刺激结构域。研究结果发现，此两类CAR-T对大B细胞淋巴瘤患者的疗效差别并不大，无论在ORR、CR或缓解持续时间（DOR）上均无明显差异。但是，在安全性方面存在一定的差异，以CD28作为共刺激结构域的CAR-T在细胞因子释放速度上更快，细胞因子水平的峰值更高，因此，这也导致了此类CAR-T的CRS以及神经毒性的发生率及严重程度要高于以4-1BB为共刺激结构域的CAR-T，我们的对照研究验证了这一结论。

 

 

 

作者：应志涛 等  北京大学肿瘤医院

 

背景：以4-1BB或CD28 作为共刺激结构域的CD19 CAR-T（即28z CAR-T 和BBz CAR-T）在复发/难治急性B淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）及B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）中显示出了良好的前景，但比较28z CAR-T与BBz CAR-T临床疗效的相关研究仍缺乏。本研究旨在探讨28z CAR-T与BBz CAR-T对B-NHL患者的疗效及安全性。

 

方法：该研究中，28z CAR-T与BBz CAR-T的生产过程是基本相同的。r/r B-NHL患者首先接受过氟达拉滨+环磷酰胺方案治疗，然后分别给予28z CAR-T或BBz CAR-T输注治疗，并监测CAR-T治疗的依从性及毒副反应（AEs）。

 

结果：在研究中，有6例r/r B-NHL患者接受的CAR-T剂量为（0.75~5）×105/kg。结果显示：①两种CAR-T的抗肿瘤活性是相似的，3个月时的完全缓解率（CR）为67%。②在CAR-T输注后，细胞因子IL-6和IL-10水平呈上升趋势，而28z CAR-T组的IL-6及IL-10峰值水平更高。③在28z CAR-T组中，有严重的CRS及CAR-T治疗相关脑病综合征（CRES）事件发生。此外，有另外6例r/r B-NHL患者接受了1×106/kg的BBz CAR-T治疗，1个月时的CR为83%，仅有1~2级AEs的发生。

 

结论：BBz CAR-T和28z CAR-T对B-NHL患者具有相似的抗肿瘤活性，但是BBz CAR-T的安全性更佳。

 

专家简介

 

应志涛教授

 

副主任医师，医学博士，北京大学肿瘤医院

中国临床肿瘤学会青年专家委员会委员

中国抗癌协会血液肿瘤委员会青年委员

中国老年血液学淋巴瘤学组委员

中国医学会肿瘤学分会青年委员

中国老年保健协会药物临床研究与评价专业委员会委员

2009毕业于北京大学医学部，获得临床技能型博士学位，并在北京大学肿瘤医院淋巴瘤科工作至今，2014年11月至2015年11月作为访问学者于Universityof Florida 和Memorial Sloan-Kettering Cancer Center 学习，承担院内课题一项，留学归国人员基金一项，擅长恶性淋巴瘤诊断与治疗，以第一作者在国内外期刊发表文章20余篇。