编者按：2018年CACA-GU大会邀请了多位享誉全球的海外学者，在机器人手术、放疗、药物综合治疗等各角度、全方位深入交流。国际知名的前列腺肿瘤专家 Ashley E. Ross教授与复旦大学附属肿瘤医院朱耀教授展开对话，对近年来前列腺癌诊疗逐渐趋向“精准”方向的发展变化给予梳理，从手术、放疗等局部治疗技术的快速发展，到分子分型指导下的新药治疗日渐丰富，适应症的变化体现了更精准的获益人群分析。
Ashley E. Ross教授、和朱耀教授
朱耀教授：众所周知，前列腺癌根治术是泌尿外科常规开展的术式，但近来其适应症不断发生变化，一些低危患者可以选择暂不手术而进行动态监测，部分高危局限性和局限进展性前列腺癌也可以进行根治性手术，甚至有部分寡转移性前列腺癌也进行根治术以达到减瘤目的。所以请您谈一下这些变化。
Prof. Ross：手术技术和理念的变化也就意味着传统的手术指征也会发生变化。以往我们在前列腺癌根治术选择时，对前列腺癌的生物学特征的了解并不充分，传统手术方式对阳性切缘的把握不精确，术后辅助治疗选择也比较有限。当我们对低危险前列腺癌具有惰性发展特点充分认识后，现在大部分的极低危前列腺癌患者（PSA<10ng/ml，Gleason评分=6，穿刺阳性针数1-2针，肿瘤占比<50%，PSA密度<0.15ng/ml/g， 分期T1c）可以选择严密随访监测，而不需要马上实施手术。
前列腺癌的整体进展速度相对缓慢，以往对于高危局限性、局限进展性以及晚期患者比较主张放疗和药物系统治疗。也有人提出疑问，如果晚期患者不能无法达到治愈目标，是否可以通过减瘤性手术切除实现延长生存期和改善生活质量？这部分患者是否应该选择局部治疗以及选择怎样的局部治疗方式？
最近进行的两项随机试验STAMPEDE和HORRAD，其研究对象为转移性前列腺癌患者。研究肯定了手术治疗对于低转移负荷患者的效果。低转移负荷患者接受局部治疗可取得OS率获益；若术后再配合立体定向放疗则可达到“根治”效果，同样也可取得OS率获益。寡转移患者进行减瘤性手术局部治疗之余，术后辅助放疗和药物系统治疗非常重要，尤其是放疗的频率、剂量等需要达到足够的照射强度。
目前在一些比较大的医疗中心中，绝大部分前列腺癌根治术都是以腹腔镜或机器人等微创技术来实施的。微创手术的解剖分离更精细，手术副损失造成的并发症风险较低，患者相对较容易接受。此外，术前尽可能准确的影像学分期可以进一步提高手术切除的精度。PSMA PET/CT的灵敏度和特异度非常高，其最小分辨率大约为3mm(可达到对空间两个点的分辩能力)。然而临床中我们也会看到PMSA PET/CT显示1枚阳性淋巴，但手术清扫中可在此部位解剖出多枚阳性淋巴结。
朱耀教授：近年来，越来越多的学术会议和医学期刊上都报道了许多不同的分子类型及标志物，其对于泌尿系肿瘤的诊治有何提示作用？
Prof. Ross：NGS技术在基因组学飞速发展下，变得越来越高效，检查成本也显著下降。一些肿瘤发现的分子遗传学改变，并进行新的生物学分类和有效的靶点药物研发，取得了非常好的治疗突破。例如在非小细胞肺癌中，EGFR、ALK、KRAS 和 BRAF 等驱动基因检查，PD-L1表达和肿瘤突变负荷（TMB）等对其靶向治疗和免疫治疗选择有重要指导。在泌尿男生殖系恶性肿瘤中，从这方面的特点来看膀胱癌与肺癌比较相似，而前列腺癌则比较不同。有研究显示，肿瘤免疫治疗对于膀胱癌效果良好，与膀胱癌较常见微卫星不稳定状态（MSI）有关，也与 PD-L1 表达状态有关。
通过对前列腺癌的样本检测发现，前列腺癌主要发生的改变是DNA 损伤修复（DDR）缺陷，此类人群对PARP 抑制剂的治疗反应比较好。但目前 PARP 抑制剂尚未获得前列腺癌适应症。两项大型的Ⅱ期研究以基因测序的方法确定了前列腺癌中DDR缺陷的主要人群，即转移性去势抵抗性性前列腺癌（CRPC）患者发生DDR(BRCA1/2、ATM等)的比例较高。此外，对于存在雄激素受体（AR）转录基因扩增的患者，内分泌治疗效果可能受限；存在糖皮质激素激活的基因突变和AR扩增的患者，则不建议阿比特龙联合糖皮质激素的治疗，不建议更换为都是新型内分泌治疗的恩杂鲁胺，而更换为多西他赛化疗更好。 研究还显示，存在 DNA 损伤修复缺陷的情况下，其中大约2% 具有微卫星不稳定性，可以在此情况下使用免疫检查点药物进行治疗。因此，从目前来看，CRPC进行基因检测的获益更显著一些。
朱耀教授：正如您所提到的，如前列腺癌患者可以从传统治疗手段中获益，按照指南可继续进行治疗。但如果患者处于疾病终末期，没有许多治疗选择，其也许会借助基因检测的手段寻求其他的治疗手段。那么请问，在随机试验中如何区处理新近诊断的有家族史且其基因检测显示DDR缺陷的前列腺癌患者?是让其使用ADT联合阿比特龙或者是多西他赛治疗，还是寻求治疗DNA重组修复突变的新药？
Prof. Ross：在一项临床试验当中即使基因检测结果已明确，随机化分组对于试验来说才是最优选择。但就目前状况而言，对于DNA重组修复缺陷的前列腺癌患者，在有条件获得PARP抑制剂的情况下，使用PARP抑制剂治疗联合阿比特龙，可以使患者生存获益。但如果无法获得，有试验证据证明对于DNA重组修复缺陷的患者，其可能对ADT联合阿比特龙治疗效果反应良好。而对于测序中出现的RB或者使P53突变可能会使肿瘤向小细胞方向分化，更倾向于使用多西他赛治疗。
目前在我中心，对于激素敏感的前列腺癌患者，我们选用多西他赛还是阿比特龙治疗总结出了一些经验。对于低转移负荷的患者，使用阿比特龙可以生存获益，而多西他赛则无此作用。如果患者健康状况良好，但转移负荷较高，则推荐其使用多西他赛化疗。我们之所以在治疗过程中收集许多患者的基因检测数据，是为了能够有足够的数据确切回答你所提出的问题。如果资源有限，我们只能依靠一个设计严密的临床试验去观察基因突变对疾病及患者生存的影响。但如果资源没有限制，可以对所有患者直至发生死亡结局时进行基因检测，从而确切观察到疾病进展前后患者身体状况的变化。
另外想谈的另一个领域是组织遗传学，循环肿瘤DNA（ctDNA）等液体活检技术已取得了很大进展，这使得对于骨转移前列腺癌患者虽因治疗失败而难以进行活组织检查时，则可通过监测ctDNA对肿瘤细胞进行动态追踪和评。 这是一个新兴的领域，我认为其可以用于临床实践。但是像复旦大学附属肿瘤医院这样强大的诊疗中心还是应该优先考虑进行基因检测。目前很多检测机构和临床中心都引入了NGS检测和数据整理。这些技术供应企业、检测机构需要抓住与复旦大学附属肿瘤医院这类区域大型诊疗中心的合作，可节省患者检测费用，并在短时间内获得大量肿瘤学数据，促进更多的协同研究成果产生。
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