手术R0切除原发灶和转移灶仍是目前结直肠癌肝转移最有效治疗手段，也是目前唯一可能治愈的方法，甚至改变结直肠癌肝转移患者生存曲线形态，延长生存时间。然而仅有10%~20%的结直肠肝转移的患者在初次评估时就认为适合接受转移灶R0手术切除。故此，大多数的结直肠癌肝转移患者仍需以全身化疗为主的综合治疗，以期获得转化切除的机会，或者尽量延长无进展生存期、总生存期，或者提高生存质量等。

　　近年来，随着对于各种治疗手段的深入研究和探讨，新理念不断涌现，对传统治疗观念造成了冲击，也出现了不少的争议。在此，列举几个目前的热点争议问题，探究其出现的原因和对现代治疗理念的更新作用。

　　一、肝转移可切除性的评估标准：可切除/潜在可切除/不可切除

　　传统的结直肠癌肝转移手术指征包括：肝转移仅累及单叶、肝转移灶数少于4个、肝转移灶最大直径＜5cm、要求切缘＞1cm和不伴有其他远处转移或腹腔/肝门部淋巴结转移。近年来，结直肠癌肝转移的手术指征不断地扩展，肝转移灶的数量、大小和分布等不再是限制肝转移灶切除的单一因素，目前仅要求肝转移灶（包括肝外转移灶）均能获得R0切除（肉眼和显微镜下均无肿瘤残余），且残余肝容量足够（一般要求保留30%-50%的残肝体积）、保留肝解剖功能。经过手术指征的扩展，又有大约10%~20%的结直肠癌肝转移患者适合接受转移灶的手术切除，且术后30天内的并发症、术后5年生存率等均与扩展手术指征前相类似。

　　除了手术适应证的扩展，为保证足够的残肝容量，基于一定技术手段的二步肝切除术也一直被应用，也可以使一部分初始因残肝容量不足而不可切除的患者转化为可切除。早期二步肝切除术，先切除肿瘤的大部，待残肝增生后，再切除剩余肿瘤组织，但其增生间期长，术后肝衰风险较大。随后，门静脉栓塞（PVE）和门静脉结扎（PVL）应用使栓塞/结扎侧半肝萎缩、对侧半肝代偿性肥大，使未来残余肝体积增大并改善肝功能。联合门静脉栓塞或门静脉结扎的改良二步肝切除术，先切除部分肿瘤组织，然后联合术中非保留侧的门静脉栓塞或结扎，使残肝得到充分增生后，再切除余肝肿瘤，但是增生间期仍长，肿瘤进展风险仍较大。近年来，联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术（ALPPS），即游离门静脉右支并结扎，同时沿肝镰状韧带离断肝脏组织，使肝左叶与右叶间离断，随后术后7~14天随访肝脏体积，当残余肝脏体积达到手术要求时，再行二期手术，切除右肝及肿瘤。ALPPS用于预期残肝体积很小的患者，可缩短手术间期，且有更快的残肝增生速度。间隔7~14天后，残肝体积增大40%~160%。虽然ALPPS手术效果令人鼓舞，但是术后并发症发生率高达53%~100%，围手术期死亡率有报道高达28.7%。因此，关于ALPPS还有一系列问题值得深入探讨，比如未来残余肝脏增生究竟是肝组织增生/肥厚，还只是炎症/水肿反应？此外，目前还没有ALPPS长期生存结果发表。我们能否用另一种策略达到相等或更好的效果，这也值得我们思考。

　　二、转移灶不可切的同时性结直肠癌肝转移的原发灶是否切除

　　尽管原发灶手术切除比例在逐年下降，从1988年的74.4%降至2010年的50.2%，而手术和非手术患者的总体生存均明显升高，多元因素分析也显示原发灶切除与更好的总体生存相关。最近有一项包括26项研究的荟萃分析纳入24项回顾性、1项前瞻性和1项随机对照研究，总计43903位患者，其中29639位接受化疗/放疗加原发灶手术切除，14264位接受单纯化疗/放疗，结果发现联合手术切除患者有更长总体生存（HR 0.59， 95%CI 0.51-0.68; P<0.001），而且联合手术切除患者有更长无进展生存（HR 0.73， 95% CI 0.58-0.91; P=0.005）。上述研究结果均提示患者可以从原发灶切除获得生存获益。

　　然而，还有一些研究并不认同此观点。一项纳入7个非随机研究总计1086位患者的荟萃分析，其中722例原发灶切除，364例首先接受化疗±放疗，结果显示原发灶切除不能改善总体生存，且原发灶切除并不减少原发灶导致并发症的风险（包括梗阻、穿孔或出血）。另有一项收集20个非随机研究的荟萃分析，其中11个研究比较总体生存，结果发现3个研究中手术切除组有总体生存获益，7个研究没有总体生存获益，还有1个研究总体生存反而降低。围手术期死亡率0-8.5%，并发症发生率10-35%，多轻微，不影响后续化疗。原发灶未行手术患者发生原发灶导致的并发症比例为3-46%，大多为梗阻。而影响预后的最重要独立危险因素是广泛肝转移，还有一般状况较差，M1b期和未使用现代化疗药物。因此认为原发灶切除和先行化疗都是合适的初始治疗策略，且手术切除有总体生存获益的趋势。

　　转移灶不可切的同时性结直肠癌肝转移的原发灶是否切除，目前临床上仍存在较大争议。由于以往的研究都是回顾性研究，倾向匹配研究，因而现在临床研究的重心，已转向随机对照研究发展。目前国际上登记注册且入组的随机对照研究有德国和奥地利的SYNCRONOUS研究、荷兰和丹麦的CAIRO4研究、西班牙的CCRe-IV研究、韩国的多中心研究（NCT01978249）和中国的多中心研究（NCT02149784）等。让我们拭目以待这些随机对照研究的结果。

　　三、结直肠癌的左半右半区别多大程度上影响未来的全身治疗？

　　今年的ESMO会议上，比利时M. Peeters教授总结了帕尼单抗相关的三项研究，包括PRIME研究、PEAK研究（作为一线治疗）和181研究（作为二线治疗），结果发现右半结肠癌BRAF突变率显著高于左半结肠癌；左半结肠癌预后优于右半结肠癌，帕尼单抗可显著改善左半结肠癌患者预后，但未能显著改善右半结肠癌患者预后；在左半结肠癌中，帕尼单抗优于贝伐珠单抗，在右半结肠癌中，贝伐珠单抗优于帕尼单抗；帕尼单抗组有效率明显优于单纯化疗组，也高于贝伐单抗组。因为考虑到右半结肠癌预后差，是否因为其中存在较高比例BRAF突变，所以进一步将BRAF突变患者都剔除后再进行分析，结果发现即使剔除BRAF突变患者，右半结肠癌预后仍较差，而对于全RAS野生型患者，上述结果也没有明显改变。Van Cutsem教授也进一步分析FOLFIRI+西妥昔单抗对比单纯FOLFIRI化疗的CRYSTAL研究数据，发现类似结果，西妥昔单抗显著改善左半结肠癌患者的PFS和OS，但在右半结肠癌患者中，西妥昔单抗生存获益有限。

　　关于抗EGFR单抗和抗VEGF单抗两类靶向药物一线治疗头对头比较的三项临床研究（PEAK、80405和FIRE-3研究），分析结果也相似，左半结肠癌预后优于右半结肠癌；左半结肠癌患者使用抗EGFR单抗优于抗VEGF单抗，而右半结肠癌患者中抗VEGF单抗优于抗EGFR单抗。

　　基于上述的研究结果2017版的NCCN结直肠癌指南已经更新了对于RAS野生型转移性结直肠癌一线治疗的推荐，将抗EGFR单抗靶向治疗在一线治疗中的使用仅限于左半结肠癌患者。尽管如此，国内大多学者仍对此持有谨慎的保留态度，因为这些研究分析仍然具有一定局限性，多是回顾性分析，并来自亚组分析，且右半结肠癌的例数也比较少，明显少于左半结肠癌，组间基线不平衡。因此，还需要后续前瞻随机研究对此作出明确的解答。

　　四、肝转移灶局部治疗的地位

　　近年来，肝动脉灌注化疗、射频消融、立体定向放疗等局部治疗发展迅速。

　　1. 肝动脉灌注治疗

　　美国纪念斯隆凯特琳癌症中心一项包括49位患者的研究，结果发现肝动脉灌注化疗联合全身化疗，客观反应率达92%，其中完全反应8%，23位患者（47%）接受了转移灶的R0手术切除。该研究的结果还表明，肝转移灶的数量或累及血管的数量与可切除性无明显相关性。另一项纳入2000年01月至2013年11月期间11项研究共计1514位患者的系统综述显示，肝动脉灌注化疗的反应率50%，转化切除率18%，转化切除患者中位生存达53月，5年生存率达49%；而未行手术患者中位生存为16月，5年生存率为3%，肝手术切除和5年生存明显相关（RR 0.56， 95% CI = 0.48-0.65， Z = 7.26， P < 0.00001）。由此可见，肝动脉灌注化疗联合全身化疗可使部分初始不可切除的结直肠肝转移患者转化为可切除，从而有可能获得长期生存甚至治愈的机会。

　　欧洲一项多中心II期研究OPTILIV，纳入64位接受肝动脉灌注三药化疗联合全身西妥昔单抗治疗的患者，客观反应率达40.6%，19位患者（29.7%）接受了R0或R1肝切除术，所有患者的中位总体生存时间和无进展生存时间达25.5和9.3月，其中接受肝切除术患者的中位总体生存时间达35.2月，4年生存率达37.4%，因此，单独应用肝动脉灌注化疗也可用于转化治疗。而一项纳入1999年5月至2007年5月期间69位既往全身化疗失败患者的研究，86%患者不可切除原因是肝脏累及范围较大，平均接受8次（0-25） 肝动脉灌注化疗，结果23例患者 （26%） 接受手术，其中21例（24%）接受手术切除或联合射频消融（R0），术后死亡率0，并发症发生率35%，而手术组术后5年生存率达56%，未手术组为0（P < 0.0001）。因此，肝动脉灌注化疗联合全身化疗用于二线治疗，依然安全有效。

　　2. 射频消融

　　术中射频消融联合手术的5年生存率（56%）与单纯的手术治疗（49%）相似，因此联合术中射频消融可扩展手术切除人群，增加转化切除的机会。EORTC 40004是第一个、也是目前唯一一个关于射频消融的RCT研究，共纳入119位不可切除结直肠癌肝转移患者，结果发现全身治疗组的30月生存率达57.6%，与全身治疗联合射频消融组的61.7%基本相当，而中位生存分别为40.5和45.3月（P=0.22）。全身治疗联合射频消融组的3年无进展生存明显优于全身治疗组（27.6% vs 10.6%，P=0.025），中位无进展生存分别为16.8和9.9月。由此可见，射频消融联合全身治疗可以显著延长无进展生存，但不影响总体生存。

　　困扰射频消融临床应用的主要问题是存在较高的局部复发率。目前已有研究显示，小病灶（大小<30mm）射频消融术后复发率较低（2.9%），而且射频消融和手术切除对每个病灶的局部控制率无显著差异（复发率 6.0% vs 5.5%）。另外，还有一项纳入10项手术对比射频消融治疗研究的荟萃分析，结果发现5项研究中手术切除组有总体生存获益，5项研究没有总体生存获益。

　　3. 立体定向放疗

　　由于全肝放射耐受剂量远低于肿瘤的致死剂量，以往针对结直肠癌肝转移灶的放射治疗仅能起到姑息作用。近年来，立体定向放疗的长足进步，使得放疗在肝转移灶的局部治疗中战友了重要的地位。一项收集2010年02月至2011年09月共计61位患者接受立体定向放疗的研究，共有76个病灶，其中21位患者（34.3%）有肝外转移，原发肿瘤包括结直肠癌（45.9%）和其他一些恶性肿瘤（如乳腺癌等）。中位随访12月， 结果发现局部反应率达94%。中位总体生存达19个月，12个月实际生存率达83.5%，并未出现3级及以上急性毒性反应，也未发现放射导致的肝损伤。由此表明，立体定向放疗安全有效无创，局部控制好，治疗相关毒性低。最近多项荟萃分析也显示联合肝转移灶立体定向放疗的不可切除的结直肠肝转移患者有一定的生存获益，且治疗副作用少。

　　综上所述，尽管近年来转移性结直肠癌治疗领域随着现代手术、局部治疗技术和药物的发展取得明显进展，但是上述热点和争议问题值得我们去探讨和研究，期待在以后工作和多中心临床研究中逐渐解答这些疑惑。

　　专家简介

　　任黎，复旦大学中山医院结直肠外科副主任；结直肠癌中心办公室主任，普外科副主任医师；中国医疗保健国际交流促进会结直肠癌肝转移治疗专业委员会常务秘书兼委员；中国抗癌协会大肠癌专业委员会遗传学组委员；上海抗癌协会大肠癌专业委员会委员；中国医师协会外科医师分会 结直肠外科医师委员会青年委员；中国医师协会炎性肠病医师分会委员；中国上海肿瘤防治联盟结直肠癌专业委员会委员；中华外科结直肠癌青年研究社成员；《中华消化外科》杂志等的通讯编委或审稿专家；在国内外期刊发表论文20余篇，总IF=41.70。作为执笔人参与《结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南》的编制和审定，是《胃肠道恶性肿瘤多学科（MDT）诊疗模式》一书的副主编。其中“结直肠癌肝转移的外科和综合治疗”通过了科技成果鉴定，并先后获得了2010年上海市医学科技一等奖、2012年国家教育部科学技术进步一等奖和上海市科技进步一等奖、2015年国家科技进步二等奖。