2024年5月31日-6月4日，2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于美国芝加哥隆重召开，4万多名参会者齐聚风城芝加哥，就肿瘤的新观点、新进展和新方法进行了热烈的讨论。本文介绍广东省人民医院吴一龙教授参加2024 ASCO会议的所思所想。

 

 

在5月31日下午的日程中，来自澳洲的Benjamin Solomon教授在芝加哥会展中心座无虚席的“Arie皇冠剧院”报告了III期CROWN试验（NCT03052608）的5年随访数据（摘要号LBA8503）。洛拉替尼组（n=149）和克唑替尼组（n=147）的中位无进展生存（PFS）为未达到（NR）和9.1个月（HR=0.19），5年PFS率分别为60%和8%。总生存（OS）的随访正在进行中。不论是否有脑转移、种族、性别、年龄和吸烟状况如何，第三代ALK-TKI洛拉替尼治疗都使各亚组患者获益。洛拉替尼组未报告新的安全性信号。

 

 

 

演讲会场便响起了持久的掌声，听众为肺癌领域新出现的皇冠而呼！洛拉替尼治疗ALK融合的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的5年无复发生存率达到60%。换句话说：即超过一半的肺癌患者在5年内无复发！这个数字在晚期肺癌领域是见所未见，甚至是不敢想象，即使治疗前有令人色变的脑转移患者的获益也是如此！皇冠非洛拉替尼莫属。作为CROWN研究中国区的PI，洛拉替尼在中国的数据还没有报告，现在可以透露的是，PFS数据只好不差！目前生存曲线平稳，OS结果令人乐观。现在需要考虑的一个问题是，60%的患者长期无复发，是否意味着一些患者已被治愈？是否可以有药物假期？能否把5年内复发的40%患者精准找出来？医学领域总有新的问题出现，但今天的问题已不是之前捉襟见肘时代的问题了，我们期待着新的皇冠！

 

 

肺癌KRAS突变是一个非常难捕捉的靶点，已批准可用于临床的两个靶向药（Sotorasib和Adagrasib）的疗效不能媲美EGFR和ALK等领域的靶向药。在非小细胞肺癌KRAS专场，香港中文大学的莫树锦教授汇报了III期试验KRYSTAL-12的分析结果：在既往接受过铂类化疗与抗PD-(L)1治疗（同时或序贯）的KRAS G12C突变局部晚期或转移性NSCLC患者中，中位随访9.4个月后，Adagrasib组的中位PFS为5.5个月，而多西他赛组为3.8个月（HR=0.58；P<0.0001），PFS实现统计学差异显著和有临床意义的改善；BICR评估的客观缓解率（ORR）分别为32%和9%，差异具有统计学意义（摘要号LBA8509）。这些研究数据和之前报道的Sotorasib差不多。正是疗效的不如人意，才催生了联合治疗的尝试。

 

在联合治疗方面，另一个新药Olomorasib联合帕博利珠单抗在I/II期LOXO-RAS-20001试验中一线ORR可以达到77%，二三线ORR有40%（摘要号8510）。西班牙Rafael Rosell教授领导的KROCUS研究采用中国产的福泽雷塞（Fulzerasib联用EGFR抑制剂西妥昔单抗，研究者评估的一线ORR竟然达到81.8%（摘要号LBA8511）。联合治疗策略的花样百出且不断推陈出新，这是目前KRAS研究现状的写照。我们也更希望研究者们能改造现有的药物结构，推出更新更好的KRAS抑制剂。

 

另一个值得一提的药物是新型HER2特异性小分子TKI药物Zongertinib。在ADC不断横空出世且取得很好疗效的当今，这个小分子药物如清流一样令人耳目一新。Beamion LUNG-1（NCT04886804）是一项Ia/Ib期、首次人体开放标签试验，正在评估Zongertinib对HER2异常阳性（基因突变、重排、扩增或过度表达）实体瘤(Ia期)和HER2突变阳性NSCLC（Ib期）患者的安全性和有效性。2024年ASCO更新的数据显示，在Ia期研究中有（n=29）或无（n=24）HER2突变的可评估患者中，ORR达到62%，疾病控制率（DCR）为97%。希望这项结果能在确证性研究中进一步证实。

 

 

对于无法切除的III期NSCLC患者，PD-L1抑制剂度伐利尤单抗巩固治疗是放化疗后未出现疾病进展患者的标准治疗方案。然而，根据III期PACIFIC试验（NCT02125461）的事后分析，度伐利尤单抗巩固治疗对携带EGFR突变的NSCLC患者是否有益尚不明确。在2024 ASCO第三天举行的全体会议中，美国专家Suresh S.Ramalingam报告了确定性放化疗后使用奥希替尼（80mg，每天一次）巩固治疗的III期LAURA试验（NCT03521154）数据。

 

研究PI Dr.Ramalingam的发言两次被掌声所打断，因为奥希替尼组相比安慰剂组实现统计学差异显著和具有临床意义的PFS改善，分别为39.1 vs 5.6个月（HR=0.16；P<0.001），这是7倍的差距。HR值为0.16，意味着不可手术EGFR突变NSCLC放化疗后采用奥希替尼维持治疗，疾病进展风险降低84%。

 

LAURA试验的PFS

 

LAURA试验OS期中分析

 

OS在数据截止时尚未成熟；然而，Dr.Ramalingam在报告中指出，观察到OS有利于奥希替尼的趋势（HR=0.81；P=0.530），尽管从对照组交叉的患者比例很高（81%）。奥希替尼组和安慰剂组的3年OS率分别为84%和74%，ORR分别为57%和33%，DCR分别为89%和79%，中位缓解持续时间分别为36.9个月和6.5个月。放化疗后使用奥希替尼的不良反应（AE）与EGFR抑制剂已知的安全性一致且可控。

 

既往大家认为对于不可手术、EGFR突变III期NSCLC，只有进行同步化放疗（cCRT）才有治愈的机会。现在可以说，加上奥希替尼后治愈的机会才能大大提高！LAURA试验首次明确了EGFR-TKI靶向治疗在不可切除的III期NSCLC中的作用。虽然该研究没有将奥希替尼与目前的标准免疫疗法进行比较，但这些数据对患者和肿瘤学家都具有重大意义。奥希替尼将成为EGFR突变局部晚期NSCLC患者接受确定性放化疗后的新治疗标准。为使患者获得最佳治疗效果，应对III期患者进行EGFR突变检测。Dr.Ramalingam领导开展了这样一项改变部分患者生命的研究，非常令人自豪。来自上海的陆舜教授也是该研究的PI，以他领衔的论文同步发表在《新英格兰医学杂志》，值得祝贺！

 

 

局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）患者的当前标准治疗是同步放化疗；然而，大多数患者在治疗后2年内会复发，5年生存率仅为29%~34%。国际III期ADRIATIC研究（NCT03703297）共纳入730例I-III期LS-SCLC（I/II期无法手术）患者。患者在完成cCRT后未出现进展则随机接受度伐利尤单抗1500 mg（D）、度伐利尤单抗1500 mg+Tremelimumab 75 mg（D+T）或安慰剂治疗。

 

ADRIATIC研究的OS

 

美国学者David R.Spigel汇报了ADRIATIC研究的首次计划中期分析数据。在中位随访期为37.2个月时，D组的中位OS长达55.9个月，显著优于安慰剂组的33.4个月（HR=0.73；P=0.0104），与对照组相比接近两年的差距！3年OS率分别为56.5%和47.6%，D组超过一半的患者在3年时生存。D组的中位PFS为16.6个月，显著优于安慰剂组的9.2个月（HR=0.76；P=0.0161）。亚组患者的获益与总体人群一致，长达2年的巩固治疗耐受性良好。巩固性度伐利尤单抗将成为放化疗后LS-SCLC患者的新标准治疗。来自吉林省的程颖教授也是ADRIATIC研究的主要研究者，祝贺伟大的研究者们！

 

本届ASCO大会发布了多项重要的数据，多次引发会场掌声雷动，在此不作一一评述。期待明年与国内外同道在ASCO会场再次相聚。

 

参考文献

 

1.Solomon BJ，Liu G，Felip E，et al.Lorlatinib vs crizotinib in treatment-naïve patients with advanced ALK+non-small cell lung cancer:5-year progression-free survival and safety from the CROWN study.2024 ASCO，abstract LBA8503.

 

2.Mok TSK，et al.KRYSTAL-12:Phase 3 study of adagrasib versus docetaxel in patients with previously treated advanced/metastatic non-small cell lung cancer(NSCLC)harboring a KRASG12C mutation.2024 ASCO，abstract LBA8509.

 

3.Burns T，et al.Efficacy and safety of olomorasib(LY3537982)，a second-generation KRAS G12C inhibitor(G12Ci)，in combination with pembrolizumab in patients with KRAS G12C-mutant advanced NSCLC.2024 ASCO，abstract 8510.

 

4.Gregorc V，et a.KROCUS:A phase II study investigating the efficacy and safety of fulzerasib(GFH925)in combination with cetuximab in patients with previously untreated advanced KRAS G12C mutated NSCLC.2024 ASCO，abstract LBA8511.

 

5.Heymach J，et al.Phase Ia/Ib trial of zongertinib(BI 1810631)，a HER2-specific tyrosine kinase inhibitor(TKI)，in patients(pts)with HER2 aberration-positive solid tumors:Updated Phase Ia data from Beamion LUNG-1，including progression-free survival(PFS)data.2024 ASCO，abstract 8514.

 

6.Ramalingam SS，et al.Osimertinib(osi)after definitive chemoradiotherapy(CRT)in patients(pts)with unresectable stage(stg)III epidermal growth factor receptor-mutated(EGFRm)NSCLC:primary results of the phase 3 LAURA study.2024 ASCO，abstract LBA4.

 

7.Spigel DR，et al.ADRIATIC:durvalumab(D)as consolidation treatment(tx)for patients(pts)with limited-stage small-cell lung cancer(LS-SCLC).2024 ASCO，abstract LBA5.