既往报道的DESTINY-Breast（DB）系列研究犹如激荡的生命交响曲，已经屡次刷新了晚期乳腺癌的治疗格局。在近日举行的2024年美国临床肿瘤学会年会（ASCO 2024）上，DB-06和DB-07研究入选了大会的口头报告，前者是DB-04研究的“续章”，T-DXd继续向HER2低表达晚期乳腺癌（HER2-L ABC）的治疗前线和更广人群拓展；后者是DB-09研究的“前奏”，T-DXd单药或联合帕妥珠单抗用于HER2阳性晚期乳腺癌（HER2+ABC）一线治疗展现了令人鼓舞的初步疗效和安全性。《肿瘤瞭望》特邀温州医科大学附属第一医院王瓯晨教授解析这些ASCO前沿进展如下。
编者按：既往报道的DESTINY-Breast（DB）系列研究犹如激荡的生命交响曲，已经屡次刷新了晚期乳腺癌的治疗格局。在近日举行的2024年美国临床肿瘤学会年会（ASCO 2024）上，DB-06和DB-07研究入选了大会的口头报告，前者是DB-04研究的“续章”，T-DXd继续向HER2低表达晚期乳腺癌（HER2-L ABC）的治疗前线和更广人群拓展；后者是DB-09研究的“前奏”，T-DXd单药或联合帕妥珠单抗用于HER2阳性晚期乳腺癌（HER2+ABC）一线治疗展现了令人鼓舞的初步疗效和安全性。《肿瘤瞭望》特邀温州医科大学附属第一医院王瓯晨教授解析这些ASCO前沿进展如下。
命运交响曲第6章：
T-DXd治疗HER2-L ABC向前再跨一步
具有里程碑意义的DB-04研究打破了抗HER2治疗的二元格局，国内外权威指南已将HER2低表达（HER2-L）晚期乳腺癌（ABC）作为新的治疗分类。本次ASCO大会进一步报道了3期DB-06研究的阳性结果，为T-DXd治疗HER2-L ABC再添力证。
DB-04研究[1]入组患者为内分泌治疗进展且接受过1~2线化疗的HER2低表达（IHC2+且ISH-，或IHC1+）转移性乳腺癌，无论是总体人群还是HR+患者均有显著的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）改善。而DB-06研究[2]入组患者相较DB-04更靠前，既往未接受过晚期化疗，仅接受过≥2线晚期ET±靶向治疗，或者CDK4/6i＋ET一线治疗6个月内发生进展或辅助ET≤24个月内复发；而且涵盖了HER2低表达（IHC2+且ISH-，或IHC1+）和HER2超低表达（0＜IHC＜1+）患者。入组患者随机接受T-DXd（5.4 mg/kg Q3W）或研究者选择的化疗（TPC，卡培他滨、紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇）。研究的主要终点是经盲法独立中心（BICR）评估的HR+/HER2低表达患者的PFS。
△研究设计
截至2024年3月18日，共入组866例患者（HER2低表达，n=713；HER2超低表达，n=153）；其中90.4%的患者既往接受过CDK4/6抑制剂治疗。TPC组患者的化疗方案比例，卡培他滨为59.8%，白蛋白结合型紫杉醇为24.4%，紫杉醇为15.8%。
在HER2低表达患者中，T-DXd组的中位PFS相较于TPC组延长5.1个月（13.2 vs 8.1个月），疾病进展风险显著降低38%（HR 0.62，95%CI：0.51~0.74，P＜0.0001）；在HER2超低表达（13.2 vs 8.3个月，HR 0.78，95%CI：0.50~1.21）和意向性治疗人群（ITT）（13.2 vs 8.1个月，HR 0.63，95%CI：0.53~0.75，P＜0.0001）中，疾病进展风险则分别降低22%和37%。
△HER2低表达、超低表达、ITT人群的PFS
T-DXd组和TPC组的中位治疗持续时间分别为11.0个月和5.6个月。在首次中期分析时，OS数据尚不成熟，但已显示获益趋势，HER2低表达人群的HR为0.83（95%CI：0.66~1.05，P=0.1181；中位随访时间，18.6个月），HER2超低表达人群的HR为0.75（95%CI：0.43~1.29），ITT人群的HR为0.81（95%CI：0.65~1.00）。
在疗效方面，HER2低表达（56.5%vs 32.2%）、HER2超低表达（61.8%vs 26.3%）和ITT人群（57.3%vs 31.2%）中T-DXd组的ORR均有不同幅度的提升。
△HER2低表达、超低表达、ITT人群的ORR
在安全性方面，T-DXd组≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为40.6%，TPC组为31.4%。在接受T-DXd治疗的患者中，有49例（11.3%）发生了间质性肺病/非感染性肺炎（ILD/p），但大多数为1/2级事件（3/4级事件率为0.7%，5级事件率为0.7%）；TPC组有1例ILD/p事件（0.2%，为2级）。
△两组患者的安全性汇总
继DB-04研究打开HER2低表达的治疗格局后，DB-06研究再次向前拓展至没有接受过化疗的HR+晚期乳腺癌患者，而且纳入了HER2超低表达人群，结果显示T-DXd在主要终点HER2低表达人群中有显著的PFS获益，ITT人群和HER2超低表达也显示积极的获益趋势。期待该研究能够进一步改写临床实践，让更多HR+晚期乳腺癌患者提前获得T-DXd治疗带来的生存获益；此外，DB-08研究也在探讨更多T-DXd联合治疗HR+/HER2低表达晚期乳腺癌的可行性，以期进一步提高疗效、增加获益。T-DXd将继续奏响更多乳腺癌患者的命运交响曲。
命运交响曲第7章：
T-DXd一线治疗HER2+ABC蓄势待发
DB-03研究在HER2+ABC二线治疗的生存获益堪称“一骑绝尘”，T-DXd已成为国际指南推荐的二线新标准，本次ASCO大会报道了DB-03研究的总生存数据显示，T-DXd二线治疗的中位OS长达52.6个月，相较于T-DM1延长近10个月（HR 0.73）[3]，在数值上已经接近既往一线治疗CLEOPATRA研究的中位OS（57.1个月）[4]。那么，T-DXd能否进一步挑战当前一线治疗标准，在众人期待的DB-09研究登场之前，DB-07研究奏响了一曲激昂的前奏。
DB-07是一项两阶段、多模块的1/2期研究[5]，旨在探讨基于T-DXd的不同联合方案用于HER2+ABC治疗的疗效和安全性。本次ASCO大会报道了T-DXd单药（5.4 mg/kg Q3W）或联合帕妥珠单抗（420 mg IV Q3W，负荷剂量840mg）作为HER2+ABC一线治疗的模块。T-DXd组和T-DXd＋帕妥珠单抗组分别有75例和50例患者；分别中位随访19.2个月和20.6个月，两组中位年龄均为57岁。
△研究设计
△基线特征
在疗效方面，T-DXd组和T-DXd＋帕妥珠单抗组确认的ORR分别为76.0%和84.0%，其中CR率和PR率分别为8.0%和68.0%、20.0%和32.0%。12个月PFS率分别为77.3%和89.4%。
△研究者评估的疗效
△两组的无进展生存期
在安全性方面，最常见的不良事件是恶心，T-DXd组和T-DXd＋帕妥珠单抗组的发生率分别为70.7%和68.0%，≥3级恶心分别为4.0%和0%；两组的腹泻发生率分别为34.7%和60.0%，≥3级腹泻分别为2.7%和6.0%；均没有报告≥4级的恶心或腹泻事件；两组分别有6例（8.0%）和5例（10.0%）患者报告了与药物相关的间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎，而且均为≤2级的轻度不良事件。T-DXd组报告了1例与治疗无关的死亡事件（急性COVID-19后综合征）。
△两组的不良事件汇总
从这项初步研究结果来看，T-DXd单药或联合帕妥珠单抗的安全性良好，不良事件与既往报道一致，尤其是没有发生≥3级的ILD/非感染性肺炎事件；而且两种方案一线治疗的ORR接近或超过80%，展现了令人鼓舞的疗效。DB-07研究和DB-09研究仍在开展中，前者将提供更多T-DXd联合治疗的信息，后者将在3期随机对照研究中进一步验证T-DXd单药或联合帕妥珠单抗对比THP（紫杉醇＋曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗）的疗效和安全性，期待T-DXd能够再次改变HER2+晚期乳腺癌的治疗格局。
总结
T-DXd作为新型ADC的优秀代表，在过去两年里取得了一系列的突破性进展，包括树立新的二线治疗标准，以及推动了HER2低表达的分类治疗。本次ASCO大会上，T-DXd再次奏响了乳腺癌治疗的命运交响曲，3期DB-06研究进一步向HER2-L ABC治疗前线拓展，并扩大至超低表达人群；1/2期DB-07研究中T-DXd单药或联合帕妥珠单抗用于HER2+ABC一线治疗展现了令人鼓舞的疗效和安全性，使得大家对一线治疗的3期DB-09研究充满信心。
参考文献
[1]Modi S，Jacot W，Yamashita T，et al.Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer.N Engl J Med.2022;387(1):9-20.doi:10.1056/NEJMoa2203690
[2]Giuseppe Curigliano，et al.Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)vs physician’s choice of chemotherapy(TPC)in patients(pts)with hormone receptor-positive(HR+)，human epidermal growth factor receptor 2(HER2)-low or HER2-ultralow metastatic breast cancer(mBC)with prior endocrine therapy(ET):Primary results from DESTINY-Breast06(DB-06).ASCO 2024;Abstract LBA1000
[3]Erika Hamilton，Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)vs trastuzumab emtansine(T-DM1)in patients(pts)with HER2+metastatic breast cancer(mBC):Updated survival results of DESTINY-Breast03.ASCO 2024;Abstract 1025
[4]Swain SM，Miles D，Kim SB，et al.Pertuzumab，trastuzumab，and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer(CLEOPATRA):end-of-study results from a double-blind，randomised，placebo-controlled，phase 3 study.Lancet Oncol.2020;21(4):519-530.doi:10.1016/S1470-2045(19)30863-0
[5]Fabrice Andre，et al.DESTINY-Breast07:Dose-expansion interim analysis of T-DXd monotherapy and T-DXd+pertuzumab in patients with previously untreated HER2+mBC.ASCO 2024;Abstract 1009
王瓯晨教授
医学博士、博士生导师、主任医师
温州医科大学附属第一医院
乳腺外科科主任、主任医师、博士生导师
浙江省卫生创新人才
浙江省医药卫生科技奖二等奖
2020中国乳腺癌个人学术影响力TOP100
美国加州大学Cedars Sinai医学中心访问学者
中国肿瘤临床学会CSCO乳腺专委会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国整形美容学会肿瘤整复分会委员
中国抗癌协会肿瘤标志专委会ctDNA技术专家委员会委员
中国医药教育协会乳腺疾病专委会委员兼浙江省常委
长江学术带乳腺联盟浙江省常委
浙江省抗癌协会乳腺专委会副主任委员
浙江医师协会乳腺肿瘤专委会副主任委员
浙江省中西医结合学会乳腺病专委会副主任委员
温州市抗癌协会乳腺癌专委会主任委员
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