前列腺癌是常见的泌尿系统恶性肿瘤，其中高危患者的5年内生化复发率超过50%，临床上仍需新的治疗策略来改善患者生存需求。在近日举行的2024年美国临床肿瘤学会泌尿男生殖系肿瘤分会（ASCO-GU）年会上，来自南京鼓楼医院郭宏骞教授团队的庄君龙教授报道了帕米帕利联合内分泌新辅助治疗高危/极高危前列腺癌的新探索，《肿瘤瞭望》特邀庄君龙教授分享该研究的疗效和安全性，并进行深度点评。
编者按：前列腺癌是常见的泌尿系统恶性肿瘤，其中高危患者的5年内生化复发率超过50%，临床上仍需新的治疗策略来改善患者生存需求。在近日举行的2024年美国临床肿瘤学会泌尿男生殖系肿瘤分会（ASCO-GU）年会上，来自南京鼓楼医院郭宏骞教授团队的庄君龙教授报道了帕米帕利联合内分泌新辅助治疗高危/极高危前列腺癌的新探索，《肿瘤瞭望》特邀庄君龙教授分享该研究的疗效和安全性，并进行深度点评。
01
研究背景
前列腺癌是男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁中老年男性生命健康。初诊前列腺癌患者中，局部高危前列腺癌约占30%[1]，与低中危前列腺癌相比，高危、极高危前列腺癌的术后复发率（不采用任何辅助治疗）高达60%以上[2]。诸多临床试验证据表明，局部治疗前进行新辅助治疗可以降低肿瘤分期、减少肿瘤体积、降低PSA、延长生化无进展生存期（bPFS），但在远期疗效上，前列腺癌新辅助治疗目前尚无定论[3]。因此，如何选择有效的新辅助治疗方案及周期，使患者获益最大化，是临床上需要思考的问题。PROpel研究的结果证实，奥拉帕利联合阿比特龙能够显著延长HRRm和non-HRRm转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）一线全人群的影像学无进展生存（rPFS）[4]。基于此，本研究旨在探索帕米帕利联合醋酸阿比特龙和雄激素剥夺疗法（ADT）新辅助治疗局部高危/极高危前列腺癌的疗效和安全性。
02
研究设计
本研究为一项单中心、开放标签、单臂的II期临床研究，该研究纳入了未经治疗的前列腺癌患者，所有患者均至少有一项危险因素（分期≥T3a，Gleason评分≥8或PSA≥20 ng/ml），患者接受帕米帕利40 mg每日两次口服，阿比特龙1000 mg每日一次口服，泼尼松5 mg每日两次口服，以及ADT治疗，总计4个月的新辅助治疗，随后进行RP（根治性前列腺切除术）。主要研究终点是病理完全缓解（pCR）或微小残留病灶（MRD）的发生率。MRD定义为肿瘤≤0.5 cm或残余癌负荷（RCB）≤0.25 cm3。次要研究终点包括PSA反应、病理降期率、手术切缘阳性率、术后12个月PSA复发率及安全性。
03
研究结果
患者基线：
截止到2023年8月，研究共纳入了30名患者。针对已完成新辅助治疗和手术的29名患者进行分析。患者中位年龄64岁，患者入组时的中位PSA为33.4 ng/ml（10.8~204 ng/ml），临床分期≥cT3期占比97%（29/30），患者Gleason评分≥8分占比66%（20/30），大多数患者为局部进展性前列腺癌。HRR突变患者占比24%（7/30）（Table 1）。
疗效结果：
新辅助治疗4个月后中位PSA为0.103 ng/ml。所有患者的PSA均下降超过90%，最终病理结果显示病理完全缓解率（pCR）或微小残留病灶（MRD）为27.5%（8/29），病理降期率为62%（18/29），3例患者由N1降至N0，手术切缘阳性率6.8%，均为T3期患者。患者在Gleason评分、肿瘤负荷和精囊腺侵犯方面均有改善。在HRRm和BRCAm患者中的疗效与HRR野生型患者相比，无显著差异（Table 2/Figure 2）。
安全性结果：
该研究没有患者因为不良事件终止治疗。无严重术后并发症，且未观察到3/4级药物相关不良反应。最常见的1/2级不良事件为贫血（48.2%）、AST/ALT升高（34.4%）和高甘油三酯血症（44.8%）。
04
研究结论
帕米帕利联合阿比特龙和ADT新辅助治疗局部高危/极高危前列腺癌患者安全有效。
专家点评
前列腺癌是一类异质性很强的恶性肿瘤。前列腺癌中存在同源重组修复基因突变，往往预示着较快的肿瘤进展和较快的术后复发。随着PROPel等研究的公布，PARP抑制剂的使用也越来越提前，给临床医生和携带HRR基因突变患者新的选择。对于高危局限性或局部进展性前列腺癌，手术较为困难、切缘阳性率高、术后复发概率高等问题一直是制约外科手术治疗的难题。前列腺癌新辅助治疗可以缩小肿瘤体积、降低术前肿瘤分期、减少切缘阳性率和术后复发风险，让局部晚期前列腺癌患者重获手术机会。目前前列腺癌新辅助治疗大多集中在新型内分泌治疗，对于PARP抑制剂在新辅助治疗的应用没有过多关注。
本研究聚焦高危/局部晚期前列腺癌，以ADT+阿比特龙+帕米帕利（PARP抑制剂）为新辅助治疗手段，探索新型治疗模式下的安全性和有效性。本研究初步结果提示：对于局部晚期高危或极高危前列腺癌患者进行术前新辅助帕米帕利联合阿比特龙和ADT是安全可行的，所有患者的PSA下降均超过90%以上，有效降低肿瘤负荷、切缘肿瘤阳性率，达到术前缩瘤和降期效果。对于携带HRR基因突变的患者，由于本身肿瘤的恶性程度较高，虽然使用了帕米帕利，但此类患者的病理学结果仍然比不携带HRR基因突变的患者差。本研究目前随访时间较短，故需要更长时间的随访来评估此类新辅助模式的生存获益。
▌参考文献：
[1]Prostate Cancer–Epidemiology Forecast to 2028;www.globaldata.com
[2]J Laparoendosc Adv Surg Tech A，2004，14(6):335-338
[3]Cancer J，2020;26:2-12.
[4]2023 ASCO.Abstract 5012.
专家介绍
郭宏骞教授
主任医师
南京鼓楼医院泌尿外科行政主任
南京大学泌尿外科学研究所所长、主任医师
南京大学教授，国务院政府特殊津贴专家
南京大学、南京医科大学、徐州医科大学、南京中医药大学博士生导师擅长复杂泌尿生殖系统肿瘤、肾移植、微创泌尿外科的诊治，尤其是泌尿系统肿瘤的精准微创手术治疗，带领南京鼓楼医院泌尿外科完成机器人手术总量超过10000例，年手术量稳居全国第一，个人手术量连续五年全球第一。以通讯作者身份在MolCell、Nat Commun、J Hematol Oncol、Cancer Res、J Urol、J Nucl Med等国际知名期刊发表多篇论著。
主持国家自然科学基金项目3项，获省市级医学奖项10项
担任江苏省泌尿外科医疗质量控制中心主任、江苏省医师协会医学机器人专业委员会主任委员、江苏省预防医学会泌尿外科疾病预防及控制专委会主任委员、中国医师协会机器人外科医师分会委员、中国医师协会泌尿外科医师分会委员等。
庄君龙教授
副主任医师
南京鼓楼医院泌尿外科科室助理、副主任医师
南京大学、南京医科大学副教授、硕士生导师
南京鼓楼医院泌尿外科前列腺癌亚专业组长
江苏省泌尿外科学分会青年委员会委员
江苏省医师协会泌尿外科医师分会委员
江苏省“333高层次人才培养工程”培养对象
江苏省自然科学基金优秀青年
主持各类科研项目共15项，国家级课题3项；第一/通讯作者发表SCI论文20篇
主攻方向为泌尿肿瘤特别是前列腺癌的精准化诊疗。
科室介绍
鼓楼医院泌尿外科创建于1953年，是国内最早成立的泌尿外科之一。国内第一例前列腺癌根治术就是由科室创始人周志耀教授完成的。近年来，科室在郭宏骞教授的带领下，以泌尿系统肿瘤为诊疗核心，依托于达芬奇机器人平台，着重发展“精准、微创”外科。目前郭宏骞教授领衔的机器人外科团队拥有一批经验丰富的机器人外科医生，其中机器人主刀医生16名，助手20名，长期开展机器人辅助的前列腺癌根治术、肾肿瘤剜除术及膀胱癌根治术等泌尿肿瘤常规手术。团队注重器官保留及功能恢复方面的外科技术创新，在国内率先开展了后入路机器人辅助前列腺癌根治术、机器人辅助肾肿瘤剜除术、机器人辅助全腔镜下原位新膀胱术等创新术式。另外，团队还攻克了诸多泌尿外科难题，开展了多项复杂的泌尿外科手术，包括机器人辅助全腔镜下亲体肾移植术、机器人辅助肾癌根治+腔静脉癌栓取出术以及各种复杂肾肿瘤的保肾手术等。
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