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仁济医院泌尿科杨国良团队揭示膀胱腺癌突变指纹及病因

作者:肿瘤瞭望   日期:2023/12/25 17:17:47  浏览量:3800

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近日,病理学国际顶级期刊《Journal of Pathology》在线刊发上海交通大学医学院附属仁济医院杨国良团队及合作者题为“Mutational signature and prognosis in adenocarcinoma of the bladder”的论文。该研究首次系统揭示膀胱腺癌的突变指纹,发现化合物诱导致癌相关的T>A碱基改变普遍存在于中国膀胱腺癌患者,进一步的生存分析发现具有该指纹的患者预后好于具有APOBEC相关突变指纹的患者,与尿路上皮癌的对比显示膀胱腺癌与尿路上皮癌的Luminal-infiltrated亚型有最高的基因表达相似性。加深了对膀胱腺癌病因及治疗的理解。

近日,病理学国际顶级期刊《Journal of Pathology》在线刊发上海交通大学医学院附属仁济医院杨国良团队及合作者题为“Mutational signature and prognosis in adenocarcinoma of the bladder”的论文。该研究首次系统揭示膀胱腺癌的突变指纹,发现化合物诱导致癌相关的T>A碱基改变普遍存在于中国膀胱腺癌患者,进一步的生存分析发现具有该指纹的患者预后好于具有APOBEC相关突变指纹的患者,与尿路上皮癌的对比显示膀胱腺癌与尿路上皮癌的Luminal-infiltrated亚型有最高的基因表达相似性。加深了对膀胱腺癌病因及治疗的理解。
 
膀胱癌是全球常见的恶性肿瘤,每年有超过50万例新发病例和20万例死亡。膀胱腺癌是一种罕见类型,占所有膀胱癌的0.5~2%。膀胱腺癌可细分为原发性膀胱腺癌(primary bladder adenocarcinomas,BAC)和脐尿管腺癌(urachal adenocarcinoma,UAC)。膀胱腺癌患者的生存率较差,5年无病生存率约为50%,目前尚无有效的常规或靶向疗法,因此迫切需要分子生物学理解以加快治疗开发。关于膀胱腺癌基因突变的研究,目前大多针对有限驱动基因进行靶向分析,缺乏全面的分子图景以及明确的疾病病因。仁济医院泌尿科团队收集了中国23例膀胱腺癌患者的样本,并进行了整合多组学研究(图1)。该研究系统展示了膀胱腺癌的全局突变和转录组学景观,并首次揭示了该疾病中普遍存在的化学致癌物相关突变特征,为疾病病因和未来的预防和治疗策略提供了新的见解。
 
图1.膀胱腺癌突变景观。(A)研究设计。(B)膀胱腺癌的外显子突变数量。(C)Oncoplot显示膀胱腺癌中驱动基因的突变(D)膀胱腺癌中KRAS和TP53的突变位点示意图。
 
从全外显子测序结果来看,大多数样本具有约300~500个外显子突变,BAC和UAC在突变数量上无显著差异。有趣的是,KRAS突变主要影响G12位点,而TP53突变则影响不同的位点。与尿路上皮癌和结直肠腺癌相比,膀胱腺癌队列中TP53的突变频率相对较低,且膀胱腺癌KRAS的突变频率与结直肠腺癌更相似。然而膀胱腺癌、尿路上皮癌和结直肠腺癌之间基因的不同突变率表明,这三种癌症类型在遗传学层面并不完全相同。
 
全外显子测序揭示了膀胱腺癌的碱基改变特征,与尿路上皮癌和结直肠腺癌相比,膀胱腺癌突变谱的一个突出特征是T>A取代的比例更高(图2)。最近一项针对非中国UAC的研究表明T>C是主要的取代类型,这可能是由于世界不同地区对环境致癌物的暴露风险不同。在两个样本中,内源性APOBEC活性相关的COSMIC Signature 2和13指纹占比较高。在大多数样品中则发现了高比例的T>A碱基改变,它是由与化学致癌物暴露(可能是马兜铃酸)相关的Signature 22贡献的。膀胱腺癌中T>A变化最常见的三核苷酸特征是5’-CTC-3’和5’-CTG-3’。马兜铃酸相关突变指纹之前在其他肿瘤类型如尿路上皮癌、UTUC、肾癌、肝癌中也被发现,但在膀胱腺癌中是首次报导。
 
图2.膀胱腺癌中的化学致癌物相关指纹特征。(A)膀胱腺癌与尿路上皮癌(TCGA BLCA数据集)和结直肠腺癌(TCGA COADREAD数据集)中六种核苷酸取代类型的比例比较。(B)中国BAC/UAC和非中国UAC患者的六种核苷酸取代类型的比较。(C)BAC/UAC种96种碱基改变突变特征。洋红色箭头突出显示了源自APOBEC活性的C>G突变,红色箭头突出显示了与化学致癌物相关的T>A突变。(D)COSMIC特征对BAC/UAC突变谱的贡献。指纹13和22突出显示。
 
进一步,该团队通过全基因组测序研究了膀胱腺癌的拷贝数变化(CNV)。超过三分之二的样本存在涉及大片段染色体的CNV变化,提示膀胱腺癌基因组的高度不稳定性。研究团队观察到许多重复出现的CNV变化,如Chr_5的p-arm扩增和Chr_8的p-arm缺失。GISTIC分析显示90个基因组区域发生显著扩增,258个基因组区域发生显著缺失。CNV变化的区域覆盖了上千个基因,其中数十个驱动基因受到影响。我们对受影响的基因进行了KEGG通路富集,鉴定到受影响的通路包括“hsa05204:化学致癌作用-DNA加合物”,与突变指纹所提示的化学致癌物病因一致。
 
研究团队使用群体水平转录组分析来研究膀胱腺癌的全局转录谱,证实膀胱腺癌与结直肠腺癌样本之间存在基因表达相似性。然而结直肠腺癌中最普遍的碱基改变是C>T改变,与膀胱腺癌的碱基改变特征不同,表明两种表型相似的疾病的病因其实不同。与尿路上皮癌的对比显示膀胱腺癌与尿路上皮癌的Luminal-infiltrated亚型有最高的基因表达相似性。在免疫标志物基因的表达方面,膀胱腺癌也表现出较高的免疫浸润特征。通过scRNA-Seq分析膀胱腺癌的肿瘤微环境,共鉴定出18个细胞亚群,其中免疫细胞的比例远高于基质细胞和肿瘤细胞。
 
图3.膀胱腺癌中存在具有不同预后特征的亚型。(A)膀胱腺癌中两个分组之间基因表达模式的比较。A组包括具有APOBEC相关突变特征的样本,而B组包括主要具有化学致癌物相关特征的其他样本。(B)膀胱腺癌中BAC与UAC或A组和B组之间的Kaplan-Meier PFS生存曲线。(C)主要研究结论。
 
上述突变分析显示两名患者的样本表现出高水平的APOBEC相关突变特征而与大多数样本不同,转录组分析显示这两组样本也表现出不同的基因表达模式。虽然传统的BAC和UAC分类中两组的无进展生存率(progression-free survival,PFS)没有统计学意义,但与仅具有化学致癌物相关特征的样本相比,具有高水平APOBEC相关突变特征的膀胱腺癌样本具有更高的疾病进展风险(图3)。团队结果证实膀胱腺癌中存在突变特征和基因表达模式的不同亚型,提示膀胱腺癌存在的分子和预后异质性。
 
该团队的研究提供了膀胱腺癌的多组学景观,首次报导了膀胱腺癌中普遍存在的化学致癌物相关突变特征,提示了其病因并将有助于预防策略的开发。膀胱腺癌内基于突变指纹和转录组特征的亚型分组,提示具有化学致癌物相关突变特征的亚型预后良好,有助于指导膀胱腺癌的临床治疗方案设计。
 
仁济医院副主任医师杨国良为论文第一作者,上海交通大学Xianbin Su为论文通讯作者。本研究得到了上海浦江人才计划,国家自然科学基金等项目资助。
 
论文链接:https://doi.org/10.1002/path.6239
 
杨国良
医学博士、副主任医师硕士研究生导师
美国M.D.安德森癌症中心博士后
上海浦江人才
主要致力于膀胱癌微创手术及综合治疗,尤其在特殊类型膀胱癌(腺癌,鳞癌,神经内分泌癌)综合治疗及发病机制研究
主持国家自然基金课题2项,上海市级课题1项,其他课题数项,近年来在Nature Communications,Journal of pathology,iScience(亮点文章),International journal of caner(封面文章)等国际期刊发表SCI论文15篇
多次在AUA,EAU,ACSO-GU等国际大会上进行学术报告

 

 

版面编辑:张靖璇  责任编辑:无医学编辑

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膀胱腺癌

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