间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase， ALK）是非小细胞肺癌（NSCLC）的重要致癌驱动基因之一。ALK阳性肺癌表现出ALK依赖性，目前已有多种ALK酪氨酸酶抑制剂（ALK-TKI）在ALK阳性NSCLC中展示出显著临床获益。《肿瘤瞭望》有幸邀请到敦化市医院崔茹龙教授、蚌埠医学院第一附属医院陈余清教授、永城市人民医院陈凯教授、潜江市中心医院李文斌教授和太仓市中医医院吕红教授就该议题进行讨论。
间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase， ALK）是非小细胞肺癌（NSCLC）的重要致癌驱动基因之一。ALK阳性肺癌表现出ALK依赖性，目前已有多种ALK酪氨酸酶抑制剂（ALK-TKI）在ALK阳性NSCLC中展示出显著临床获益。如何以全程管理视角为这类患者制定更精准、更多获益的治疗方案，这是临床医生非常关心的问题。《肿瘤瞭望》有幸邀请到敦化市医院崔茹龙教授、蚌埠医学院第一附属医院陈余清教授、永城市人民医院陈凯教授、潜江市中心医院李文斌教授和太仓市中医医院吕红教授就该议题进行讨论。
崔茹龙教授：大家好，我是来自敦化市医院的崔茹龙医生，今天很高兴能与来自全国各地的几位教授共同探讨肺癌诊疗领域的热点问题。ALK在NSCLC中发生率约为3%-7%，因其发病率低，但经过ALK-TKI靶向治疗可获得显著生存获益等特性，被称为肺癌驱动基因中的“钻石突变”。请陈余清教授简要介绍我国ALK阳性NSCLC患者临床治疗的现状。
陈余清教授：大家好，我是来自蚌埠医学院第一附属医院的陈余清医生。肺癌仍然是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，尽管ALK在NSCLC中发生率仅为3%-7%，由于我国人口基数巨大，ALK阳性NSCLC患者每年新发病例数也接近3.5万[1]。
在ALK-TKI临床应用之前，化疗是ALK阳性NSCLC患者主要的治疗手段，但一线中位无进展生存（PFS）只能达到7、8个月（PROFILE 1014和ASCEND-4化疗对照组的中位PFS分别为7.0和8.1个月）。第一代ALK-TKI在注册性III期临床试验中的中位PFS为10.9个月，第二代ALK-TKI将中位PFS延长到16.6~34.8个月，第三代ALK-TKI洛拉替尼的中位PFS经3年随访后尚未达到[2-7]。
目前国内可用的ALK-TKI呈现“三代同堂”的局面，包括第一代ALK-TKI克唑替尼，第二代ALK-TKI塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼和布格替尼，以及首个且唯一上市的三代ALK-TKI洛拉替尼。二代TKI之间、二三代TKI之间并没有进行直接的头对头对比，各种TKI之间最佳的序贯顺序目前并没有统一共识。对于ALK阳性晚期NSCLC一线治疗，临床医生应基于国内外权威指南，综合考量药物的疗效和安全性，以及患者的疾病特征、ECOG PS评分、患者意愿和家庭经济条件等因素，做出恰当的选择。例如，对于脑转移患者，建议使用洛拉替尼等中枢神经系统（CNS）穿透性强且全身疗效好的TKI，经济条件差的患者可选择医保覆盖或价格更低的TKI。
虽然多种ALK-TKI的先后获批和临床推广大幅延长ALK阳性NSCLC患者的总生存（OS），但几乎所有患者最终不可避免的产生耐药。对于ALK-TKI耐药的患者可采取以下治疗策略：⑴进行二次活检，解析敏感突变与耐药突变，基于基因检测结果制定后续治疗方案，如果患者是对二代ALK-TKI耐药，可根据基因检测结果，使用其他二代TKI或三代TKI洛拉替尼；⑵联合使用其他药物和治疗方式，包括联合抗血管生成药物或化疗，对发生局部进展的患者进行放射治疗；⑶开展临床试验，探索耐药相关的生物标记物。
崔茹龙教授：评估洛拉替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC患者的全球性、多中心、随机对照III期CROWN临床研究在2022年美国癌症研究协会（AACR）年会以及《柳叶刀·呼吸病学》公布了随访3年的PFS数据。根据CROWN研究数据，请陈凯教授谈一谈洛拉替尼独特的药物结构具有怎样的潜在临床获益？
陈凯教授：我是来自永城市人民医院的陈凯医生。三代ALK-TKI设计的初衷是为了解决第一、二代药物的不足。洛拉替尼为大环酰胺结构，这使其拥有更强的抗肿瘤活性、更广的抗ALK突变谱和更高的CNS穿透性，具体而言：⑴大环紧凑结构几乎完全进入ATP口袋中心（第一、二代ALK-TKI均是长链结构，无法完全进入口袋），结合位点更深更多，因此拥有更强的抗肿瘤活性和抗耐药活性；⑵洛拉替尼的分子量更小（406），且大环酰胺基团可优化亲脂性，不受P-gp和BCRP介导的药物外排作用影响，因此CNS穿透性更强，在脑脊液中的浓度和血液浓度趋于一致，有助于发挥治疗脑转移或预防脑转移的作用；⑶洛拉替尼对大多数已知的ALK耐药突变（包括ALK G1202R）具有很强的抑制作用，覆盖更全面ALK突变位点，对原发ALK突变和目前已知的几乎所有ALK激酶域二次突变均有效；⑷相比其他ALK-TKI的IC50值更低，相比一二代ALK-TKI，抑制ALK激酶/细胞的活性更强。
CROWN研究是一项探索洛拉替尼对比克唑替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC疗效和安全性的Ⅲ期临床研究。《柳叶刀·呼吸病学》更新的CROWN研究3年随访数据[7]显示，洛拉替尼组的中位PFS仍然未达到（对照组9.3个月），且曲线呈现长拖尾效应，PFS HR仅0.27，降低疾病进展与死亡风险73%；洛拉替尼组的3年PFS率约为64%（对照组19%），成为唯一一个3年PFS率超过60%的ALK-TKI。一位来自美国加利福尼亚大学的权威专家于2022年8月发表了一篇评述[8]，文中提到洛拉替尼的PFS率达到50%很可能介于5-6年之间，这可能转化为60个月的中位PFS，预示着洛拉替尼或将实现ALK阳性晚期NSCLC一线治疗获益的新突破。
在基线存在可测量的脑转移病灶患者中，洛拉替尼一线颅内客观缓解率（ORR）高达83%，颅内病灶的完全缓解率（CR）达到72%，这是前所未有的亮眼数据。在基线无脑转移患者中，一线洛拉替尼可有效阻遏脑转移，3年无颅内进展率高达99%。超3年随访期间，洛拉替尼组112例基线无脑转移的患者中仅1例出现颅内进展。
尽管洛拉替尼上市时间还较短，我们临床医生已将其应用于ALK阳性晚期NSCLC一线治疗，为患者带来了深度缓解和较长的PFS，其出色疗效得到广大医生和患者的充分认可。
崔茹龙教授：在精准医学时代，临床医生应把握“治疗全局”，从全程管理视角为ALK阳性晚期NSCLC患者制定更精准、更多获益的治疗方案。在临床实践中，如何进行合理的ALK-TKI排兵布阵，为患者制定获益最多的一线方案以及最佳序贯治疗策略？请李文斌教授分享您的观点。
李文斌教授：大家好，我是潜江市中心医院的李文斌医生。随着人类在肿瘤领域的不断研究和探索，很多恶性肿瘤已经由死亡率高和生存期短的疾病，逐步转化为低死亡率、可实现长期生存的慢性病，恶性肿瘤在我国已被纳入慢性病管理范畴。因此，接诊肿瘤患者时，临床医生当秉承全方位、全程管理的理念，保证各阶段的临床治疗方案精准、科学和合理，尤其是ALK阳性NSCLC这种可通过靶向治疗获得较长PFS和OS的肿瘤。在选择用药时，既要考量药物的疗效，也要评估药物不良反应，同时兼顾患者经济能力和药物有无被医保覆盖等情况。
在一线治疗方面，CROWN研究证明洛拉替尼在整体人群及合并脑转移人群中都有卓越疗效且安全性可控，而且洛拉替尼的抗ALK突变谱更广，一线应用可预防ALK靶点耐药突变，为ALK阳性NSCLC一线治疗提供了理想的治疗选择。
在二线和后线治疗中，因为洛拉替尼可以覆盖几乎所有的耐药位点，无论患者在一线和二线治疗使用哪种TKI，疾病进展后都可以选择洛拉替尼进行治疗。
在将ALK阳性NSCLC作为慢性病管理的过程中，精准合理的布局ALK-TKI，为患者提供更多的生存获益，最大限度提高患者的生存质量，这是我们作为临床肿瘤医生应该充分掌握的技能。
崔茹龙教授：洛拉替尼于2022年在国内上市，目前已经进入了国家的医保药品目录。新版国家医保目录于2023年3月1日起落地执行，开启了ALK 3.0全面可及新时代，这将为患者带来怎样的获益？请吕红教授谈一谈这个话题。
吕红教授：我是来自太仓市中医医院的吕红医生。我国临床医生和患者非常关心洛拉替尼在亚裔患者的疗效和安全性。全球性CROWN研究的亚裔人群数据在2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上公布[9]。120例亚裔患者被随机分入克唑替尼组（n=61）和洛拉替尼组（n=59）。随访36.7个月后，经盲态独立中心评估（BICR）的中位PFS在洛拉替尼组尚未达到（克唑替尼组11.1个月），3年PFS率为61%，与全球人群的数据高度一致。与克唑替尼组相比，洛拉替尼组患者的疾病进展或死亡风险显著下降了60%。洛拉替尼治疗亚裔患者的疗效和安全性与全球人群高度一致。
在ALK阳性晚期NSCLC的疾病过程中，40%~60%的患者会发生脑转移。在颅内疗效方面，洛拉替尼一线治疗亚洲人群的颅内至疾病进展时间（TTP）与总人群获益趋势一致，亚洲人群的3年颅内无进展率高达98%，数值上高于总人群的92%，降低颅内的进展风险也从总人群的92%提升到了更优异的97%。
在基线可测量脑转移患者中，一线使用洛拉替尼治疗的颅内CR率达高达73%，意味着洛拉替尼可以让70%以上的基线可测量脑转移患者的颅内病灶完全消失，该颅内CR率数值优于全球总人群的59%。洛拉替尼表现出与总体人群一致甚至更优的颅内获益。
综上，我们对洛拉替尼在中国患者中的应用效果非常有信心。新版国家医保药品目录已于2023年3月1日正式落地，洛拉替尼进入医保后将大幅降低药物临床应用的“经济门槛”，以更高的可负担性使ALK阳性局部晚期和转移性NSCLC患者获得治疗获益的提升，药物可及性极大地改善。综合洛拉替尼在疗效、经济可负担性和可及性等方面的优势，其必将成为ALK阳性NSCLC患者长期用药的优选。
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