HER2 （人表皮生长因了受体2 ）基因，也称为ERBB2、neu基因，位于第17号染色体（ 17q21 ）的长臂上，被认为是原癌基因。HER2是ERBB/HER家族中的一种跨膜酪氨酸激酶受体，可形成同源或异源二聚体而活化，通过细胞内通路（ PI3K/AKt和MAPK ）启动信号转导，从而参与肿瘤的发生发展过程。

 

苏春霞教授在2023中华肺癌学术大会上作报告

HER2突变通常和非小细胞肺癌(NSCLC)中的其他驱动癌基因异常相互排斥，与EGFR等突变同时出现的病例非常罕见。在NSCLC中，HER2突变集中分布于酪氨酸激酶结构域的活性位点（外显子18-21 ），最常见突变类型是酪氨酸激酶结构域中的20外显子插入突变，即氨基般YVMA密码子的复制或插入（ Y772_A775dup ）。

 

HER2突变NSCLC发生率为2% - 4%。我国肺癌发生HER2突变的患者以非吸烟年轻女性腺癌患者居多，并且HER2突变晚期NSCLC患者疗效不佳，预后差。

 

一线治疗按照无驱动基因治疗， ADC药物为后线治疗带来希望，优先推荐T-DXd，其他推荐T-DM1。

 

为突破HER2突变型肺癌的治疗困境，全世界对针对HER2突变型肺癌的多种药物进行了多项研究，TKI、单抗、ADC、免疫治疗等单药或联合治疗均显示出一定的疗效（见图1）[1]，现在简要介绍一下各项研究。

图1：治疗HER2突变型NSCLC药物的前瞻性临床试验

一项2020发表在Transl Cancer Res的META分析[2]中，作者对阿法替尼治疗HER2突变肺癌的已发表文献进行系统检索，共纳入8项研究，95例HER2突变肺癌患者。此研究显示，阿法替尼治疗HER2突变肺癌ORR为21%，DCR为66%。

 

一项II期研究[3]，纳入了26例伴有HER2突变和4例HER2扩增的IIIB/IV期肺癌患者，给予口服达克替尼30-45 mg/d，28天为一个周期。其结果显示，达克替尼治疗HER2突变NSCLC的ORR为12%，mPFS为3.0个月。

 

ZENITH20是波齐替尼确证性多中心和多队列II期试验[4]，纳入90例HER2突变预治疗NSCLC患者，其结果显示ORR为27%，mPFS为5.5个月，DOR为5个月。2022年9月22日，FDA召开肿瘤药物咨询委员会会议（ODAC）讨论了波齐替尼的疗效，由于波齐替尼的ORR低、DOR短、推荐剂量的安全性较差、3期研究未开展，专家组以9:4的投票结果认为波齐替尼的治疗风险大于获益，并拒绝其上市。

 

一项多中心、开放标签的单臂II期临床研究显示[5]，吡咯替尼治疗HER2突变晚期NSCLC的ORR为30%（各突变类型均能获益），mPFS为6.9个月，1年PFS率达22.5%。

 

一项前瞻性，单中心，单臂评估吡咯替尼联合阿帕替尼用于 HER2突变/扩增晚期非小细胞肺癌的II期临床研究[6]，入组33 例IV期患者（包括2例扩增患者），脑转移占比39.4%，治疗线数≥3占比48.5%。其结果显示，吡咯替尼联合阿帕替尼对HER2突变/扩增晚期非小细胞肺癌的ORR为45.5%，mPFS为6.8个月。

 

一项多中心、非随机的II期研究[7]，共纳入45例HER2突变，经过 ≥ 1次以铂为基础的治疗后进展的晚期NSCLC患者，其显示曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、多西他赛（三联）的ORR为28.9%，mPFS为6.8个月。

 

一项多中心回顾性研究[8]，收集了2016 年至2021年在同济大学附属上海市肺科医院、上海交通大学附属胸科医院、温州医科大学第一附属医院接受免疫检查点抑制剂（ICIs） 治疗的HER2突变阳性肺腺癌患者数据（N=26）。在纳入研究的26例患者中，总体ORR为38.5%， DCR为84.6%，mPFS为7.4个月。采用免疫联合化疗方案治疗(16/26，61.5%)的患者，mPFS为8.4个月。9例接受以ICIs为基础的一线治疗，PR5例， SD4例，mPFS为9.1个月。在整个队列中，在表皮生长因子受体(EGFR)/ her2靶向药物治疗之前接受ICIs的5例患者mPFS为8.4个月。此项研究表明，在HER2突变肺腺癌患者中，可将基于ICIs治疗作为一线治疗，以改善患者的生存结局。

 

8，NCT02675829研究：

一项T-DM1治疗晚期HER2突变肺癌的II期研究[9]，入组18例患者，中位既往系统治疗为2次（范围为0-4次）。T-DM1是ADC(Antibody-Drug Conjugates)类药物，全称为“抗体偶联药物”，为靶向特异性抗原的单克隆抗体药物和小分子细胞毒药物通过连接子偶联而成，因此兼具抗体药物的肿瘤靶向性和化疗药物的强大细胞毒作用。进入人体后与表达肿瘤抗原的靶细胞特异性结合，被肿瘤细胞内吞后进入溶酶体进行降解，小分子细胞毒药物在肿瘤细胞内以高效活性形式被足量释放，从而杀伤肿瘤细胞。此研究显示，T-DM1治疗HER2突变肺癌的ORR为44%， mPFS为5个月，表明TDM-1是治疗HER2突变型肺癌患者的活性药物，应对TDM-1在HER2突变型肺癌患者中的作用进行进一步研究。

 

一项开放标签，多中心，II期研究显示[10]，T-DXd治疗既往标准治疗失败的晚期HER2突变的NSCLC患者的ORR为55%（超过预设主要终点ORR30%），mPFS为8.2个月，mOS为17.8个月。T-DXd是新一代ADC代表性药物，安全性数据与既往研究结果一致，但药物剂量值得进一步优化。

 

DESTINY-Lung02研究[11]进一步探索T-DXd治疗HER2突变晚期NSCLC的最佳剂量，其显示5.4mg/kg T-DXd治疗HER2突变NSCLC的疗效和安全性均优于6.4mg/kg T-DXd。

 

已有基础研究显示，T-DXd联合阿法替尼，增加HER2-low胃癌和肺癌的抗肿瘤活性性[12]。恒瑞ADC创新药SHR-A1811，在多线经治的HER2突变型NSCLC患者中，显示出可耐受的安全性和持久的抗肿瘤活性[13]，进一步研究正在进行中。

 

现在，T-DXd单药 或 T-DXd联合疗法（IO±化疗）在全世界已有多项研究正在进行（见图2）。并且，即将有多个针对HER2突变NSCLC的药物获批上市进入临床治疗，以提高患者的生活质量和总生存期，为患者带来更多获益（见图3）。

图2: T-DXd在晚期HER2突变型NSCLC的研发布局

 

图3:针对HER2突变型NSCLC将获批的药物

 

HER2突变是晚期NSCLC的不良预后因素。在中国，目前尚无针对该人群疾病的靶向药物获批上市，需要我们寻求更有效的治疗方法。对于HER2突变人群，TKI、单抗、ADC、免疫治疗等单药或联合治疗显示出一定的疗效， 其中ADC药物实现了突破性进展，T-DXd已成为FDA获批的首个HER2靶向药物(基于DESTINY-Lung02研究)， T-DXd在中国的注册研究也正在进行(DESTINY-Lung04/05研究)。未来中国将迎来更多的HER2靶向药物（如吡咯替尼， T-DXd ，SHR-A1811等），为HER2突变晚期NCLC带来更多生存获益。

 

参考文献（上下滑动可查看）

1. Cooper AJ， Gainor JF. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer: Continued Progress But Challenges Remain. J Clin Oncol 2022; 40(7):693-697.

2. Zhou N， Zhao J， Huang X， Shen H， Li W， Xu Z， et al. The efficacy of afatinib in patients with HER2 mutant non-small cell lung cancer: a meta-analysis. Transl Cancer Res 2020; 9(5):3634-3642.

3. Kris MG， Camidge DR， Giaccone G， Hida T， Li BT， O’Connell J， et al. Targeting HER2 aberrations as actionable drivers in lung cancers: phase II trial of the pan-HER tyrosine kinase inhibitor dacomitinib in patients with HER2-mutant or amplified tumors. Ann Oncol 2015; 26(7):1421-1427.

4. Elamin YY， Robichaux JP， Carter BW， Altan M， Gibbons DL， Fossella FV， et al. Poziotinib for Patients With HER2 Exon 20 Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer: Results From a Phase II Trial. J Clin Oncol 2022; 40(7):702-709.

5. Zhou C， Li X， Wang Q， Gao G， Zhang Y， Chen J， et al. Pyrotinib in HER2-Mutant Advanced Lung Adenocarcinoma After Platinum-Based Chemotherapy: A Multicenter， Open-Label， Single-Arm， Phase II Study. J Clin Oncol 2020; 38(24):2753-2761.

6. Yang G， Xu H， Yang Y， Zhang S， Xu F， Hao X， et al. Pyrotinib combined with apatinib for targeting metastatic non-small cell lung cancer with HER2 alterations: a prospective， open-label， single-arm phase 2 study (PATHER2). BMC Med 2022; 20(1):277.

7. Mazieres J， Lafitte C， Ricordel C， Greillier L， Negre E， Zalcman G， et al. Combination of Trastuzumab， Pertuzumab， and Docetaxel in Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring HER2 Mutations: Results From the IFCT-1703 R2D2 Trial. J Clin Oncol 2022; 40(7):719-728.

8. Chu X， Qiang H， Xie M， Li X， Zhao J， Wu Y， et al. Treatment efficacy of HER2-mutant lung adenocarcinoma by immune checkpoint inhibitors: a multicenter retrospective study. Cancer Immunol Immunother 2022; 71(7):1625-1631.

9. Li BT， Shen R， Buonocore D， Olah ZT， Ni A， Ginsberg MS， et al. Ado-Trastuzumab Emtansine for Patients With HER2-Mutant Lung Cancers: Results From a Phase II Basket Trial. J Clin Oncol 2018; 36(24):2532-2537.

10. Li BT， Smit EF， Goto Y， Nakagawa K， Udagawa H， Mazières J， et al. Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2022; 386(3):241-251.

11. Goto K， Sang-We K， Kubo T， Goto Y， Ahn MJ， Planchard D， et al. LBA55 Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (Pts) with HER2-mutant metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC): Interim results from the phase 2 DESTINY-Lung02 trial. Annals of Oncology 2022; 33.

12. Bhavsar D， Kazlauskas L， Michelini F， Griffin M， Wilson M， Cecchi F， et al. Abstract 3999: Combination of T-DXd with the irreversible pan-HER TKI afatinib drives combination benefit in HER2-low gastric and lung tumors. Cancer Research 2023; 83(7_Supplement):3999-3999.

13. Lu S， Jian H， Hong W， Song Z， Yang N， Hu S， et al. Abstract CT204: Safety， tolerability， pharmacokinetics， and efficacy of SHR-A1811， an antibody-drug conjugate， in patients with advanced HER2-mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): a multicenter， open-label， phase 1/2 study. Cancer Research 2023; 83(8_Supplement):CT204-CT204.