前言：贝福替尼(D-0316)是贝达药业和益方生物合作开发的一款新型三代EGFR-TKI类药物，在后线治疗携带继发性T790M突变的晚期NSCLC患者中，该药凭借独立评审委员会评估的16.6个月的中位PFS数据，创三代EGFR-TKI疗效新高。因此，其一线单药治疗携带EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者数据备受期待。2022年12月，贝福替尼一线治疗这部分患者的数据在ESMO Asia会议上被首次向全球同行公布，2023年5月25日，该III期研究的详细数据荣登The Lancet Respiratory Medicine（IF=102.642）杂志。

 

 

贝福替尼一线数据发表于《The Lancet Respiratory Medicine》杂志

 

在高加索人群中，10%的非小细胞肺癌(NSCLC)患者携带EGFR敏感突变，而在亚裔人群中，这一突变的比例可高达51.4%，21 L858R突变和19del突变占所有突变类型的90%左右，针对这部分患者，第一/二代EGFR-TKI类药物，如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼等已经获批用于EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者一线治疗，并取得了较好的疗效，但接受治疗的这部分晚期NSCLC患者多数会在治疗后的10个月左右发生耐药，从而导致最终疗效十分有限。T790M突变是NSCLC患者中最常见的EGFR-TKI获得性耐药机制，发生率高达50%。第三代EGFR-TKI类药物凭借其更好的疗效，已用于一、二代TKIs耐药EGFR T790M突变NSCLC的治疗，给晚期NSCLC患者带来了更多的生存获益。前移到一线治疗后，既往研究显示三代EGFR-TKIs（奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼），较一代EGFR-TKIs具有更好的有效性和更优的安全性，已成为治疗EGFR突变阳性局部晚期或转移性NSCLC患者的新的标准治疗手段。

 

贝福替尼(D-0316)是一款新型、高选择性的三代EGFR-TKI类药物，在后线治疗中，贝福替尼针对T790M突变及EGFR敏感突变患者均展示了良好的抗肿瘤活性。在携带继发性T790M突变的患者中，独立评审委员会评估的ORR为67.6%，中位PFS更是达到16.6个月，是目前所有三代EGFR-TKI二线治疗史中最长的中位PFS数据。随后，来自中国的学者继续探索了这款民族企业研发的三代TKI药物一线治疗携带EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者的疗效及安全性。

 

在这项多中心、开放标签、随机对照临床研究中，研究者纳入年龄≥18周岁、组织病理学或细胞病理学确认的局部晚期或转移性NSCLC患者，患者PS评分0~1分，携带19del或21L858R突变，无症状脑转移患者允许入组。符合入组标准的患者按1:1的比例随机分为贝福替尼组(初始剂量为75 mg QD，第一周期21天内未发生≥2级的血小板降低或头痛，则增加至100 mg QD，否则维持75 mg QD)或埃克替尼组(125 mg TID)。研究基于EGFR突变类型、有无中枢神经系统转移及性别进行分层。疾病进展后，若研究者认为有获益，则允许继续接受原治疗药物。埃克替尼组患者进展后，若携带继发性T790M突变，允许交叉接受贝福替尼治疗。研究将独立评审委员会评估的PFS作为主要研究终点，次要研究终点包括研究者评估的PFS、ORR、DCR、DOR、颅内ORR、颅内PFS及安全性等。研究假设贝福替尼可以将埃克替尼组患者的中位PFS由10个月提高至16个月，即HR=0.625。入组时间7个月，随访时间13个月，检验效能取86%，检验水准单侧0.025。最终，每组需要样本量为144例，为达到本试验的终点假设，至少需要发生总的终点事件数为171例。各组考虑20%的脱落率，每组需约180例受试者，两组共计360例。本研究在大约3/4(129例)PFS事件发生时进行一次期中分析，基于OBF法进行I类错误校正。首次期中分析和最终分析时的单边α水平分别为0.01和0.0221。由于主要终点PFS在首次期中分析达到了预设的α水平，因此，最终分析不受多重性调整的影响。本次数据分析为最终分析。

 

研究的整体设计

 

从2019年12月至2020年12月，该研究仅仅用时1年，就在中国39家医学中心完成了共计568例患者的筛查，最终362例患者成功入组，按1:1随机化分组到贝福替尼组（n=182）或埃克替尼组（n=180）。两组患者基线特点均衡可比。截止数据分析时间2022年7月30日，两组仍有36%和16%的患者继续接受研究药物治疗。在贝福替尼组，77%的患者在第一周期治疗结束后，用药剂量由75 mg提高至100 mg。在FAS集中，贝福替尼组患者和埃克替尼组患者的中位随访时间分别为20.7个月和19.4个月，分别有38%和57%的患者出现疾病进展或死亡事件。独立审判委员会评估的两组中位PFS分别为22.1个月和13.8个月，HR=0.49。

 

两组中位PFS

 

亚组分析显示，不同临床病理特点的患者均可以从贝福替尼和埃克替尼治疗中获益。在几个关键亚组中，携带19del和21L858R突变的患者，两组患者的HR分别为0.42和0.63；基线有中枢神经系统转移和无中枢神经系统转移的患者，两组患者的HR分别为0.48和0.49，提示无论患者基线是否有中枢神经系统转移，患者均可以从这些治疗中获益；男性和女性患者的HR分别为0.52和0.47。

 

患者的关键亚组分析

 

两组ORR分别为67.0%和64.4%，DCR分别为93.4%和97.2%。研究者评估的中位DOR分别为18.1个月和9.7个月，研究者评估的颅内PFS分别为未达到和15.2个月，HR=0.69，颅内ORR分别为70%和50%。截止数据分析时，埃克替尼组有78%的患者出现疾病进展，48%的患者接受了T790M突变的检测，21%的患者被检测出T790M突变，最终只有14%的患者交叉接受贝福替尼治疗。此外，贝福替尼组和埃克替尼组分别有19%和51%的患者在疾病进展后继续接受不限于贝福替尼的三代TKI药物治疗。本研究共计104例患者出现死亡事件，整体OS成熟度为29%。两组中位OS尚不成熟，30个月的OS率分别为67.3%和60.3%。

 

实际上，在携带继发性T790M突变的晚期NSCLC患者的二线治疗中，贝福替尼已经展示了优异的临床疗效，二线研究结果已发表于Journal of Thoracic Oncology。

 

JTO杂志发表贝福替尼治疗继发性T790M突变患者的临床研究

 

这项单臂临床研究同样仅仅用时1年，就完成了689例患者的筛查及290例患者的入组，给药方式与一线治疗一致。经独立评审委员会评估的整体ORR为67.6%，更重要的是，经独立评审委员会评估的中位PFS达到16.6个月，患者不仅出现客观响应，且响应时间持久，其中位DOR更是达到18.0个月。在这项研究中，即使未能爬坡至100 mg的患者，独立评审委员会评估的ORR仍然达到57.7%，独立评审委员会评估的中位PFS和中位DOR也分别达到了15.1个月和12.7个月，基线有脑转移和无脑转移的患者，接受贝福替尼治疗的ORR分别为68.6%和67.0%，与一线治疗数据互相印证。

 

独立评审委员会评估的瀑布图

 

从安全性看，一线治疗中，两组中位药物暴露时间分别为16.4个月和11.1个月，中位治疗相对剂量强度均为99.74%。所有级别的不良反应发生率均为99%，其中，任何级别与治疗相关的不良反应发生率分别为98%和88%。在二线治疗数据中，3级及以上不良反应发生率为45.2%、3级及以上与治疗相关的不良反应为29.3%，严重不良反应及与治疗有关的严重不良反应分别为27.2%和10.0%。其中，3级及以上皮疹的发生率仅为1.4%，而3级及以上腹泻的发生率更是只有0.3%。

 

整体而言，贝福替尼相较埃克替尼一线治疗携带EGFR敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC患者展示了更好的疗效，且安全性可管理，预示了贝福替尼可以成为这部分患者的一线标准治疗选择；而针对携带继发性T790M突变的患者，贝福替尼同样也是重要的治疗选择。