编者按：2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于当地时间2022年9月9日在法国巴黎拉开帷幕。本次大会共收到近3400篇投稿，会议上将展示1913篇摘要，以及76份重磅研究的LBA摘要。在ESMO大会第一天举行的中枢神经系统（CNS）肿瘤口头报告专场（Proffered Paper session: CNS tumours）中，报道了以下几项重磅研究。

 

 

186RNL是通过纳米平台开发的放射性核素疗法，含有铼-186同位素，这是一种高能量β和γ粒子发射药物，在组织中具有较短的平均光程和良好的辐射特性，能够在杀伤肿瘤组织的同时限制周围组织的损伤。这项I/IIa期ReSPECT-GBM研究，旨在通过剂量递增试验确定186RNL用于治疗复发性胶质瘤患者的安全性和推荐II期剂量（RP2D）。

 

研究共纳入21例患者，分为6个剂量组（1.0-22.3mCi，0.6-8.8mL）。患者的平均肿瘤体积为8.3mL。患者的平均复发病灶数为1.7，预后不良。肿瘤的平均吸收辐射剂量（MARDT）为271Gy，全身暴露可忽略不计。无剂量限制毒性，总体安全性良好。

 

患者按MARDT分层。接受＞100Gy MARDT的患者（n=12），中位和平均OS分别为129.7（95%CI 35~169.1）周和106.4±19.7周，其中4名患者存活。接受≤100Gy MARDT的患者（n=9），中位和平均OS分别为22.3（95%CI：6.4~45.3）周和24.6±4.8周，均无存活。接受MARDT＞100Gy的患者与接受≤100Gy显示OS有统计学显著差异（P＜0.001）。

 

 

计划于2022年进行IIb试验中，选择22.3mCi/8.8mL作为RP2D，用于肿瘤负荷达15mL的患者。

 

总结：在预后不良的复发性胶质瘤患者中，通过对流增强递送（CDE）单次给药186RNL是可行的、安全的，且在向肿瘤输送＞100Gy辐射时可能有效增加OS获益。确定推荐II期剂量为22.3mCi/8.8mL。

 

 

在复发性胶质母细胞瘤（rGBM）的治疗研究中，针对PD-1通路的免疫治疗已经失败。研究人员假设靶向于多种免疫抑制通路的治疗，以及联合细胞毒和抗血管生存治疗能够改善患者生存。这项II期试验旨在评估PD-1抑制剂retifanlimab、IDO1抑制剂epacadostat、抗血管生成药物贝伐珠单抗以及大分割放疗（HFRT）治疗rGBM的安全性和有效性。

 

队列A是在IDH1/2野生型rGBM患者中使用retifanlimab（500mg IV Q4W）＋贝伐珠单抗（10mg/kg IV Q2W）＋HFRT（3.5Gy/天x10）。毒性监测期结束后招募队列B患者，并加入epacadostat（600mg PO BID）。主要终点是9个月OS率（OS-9）。OS-9从38%（仅贝伐单抗）增加到60%被认为具有临床相关性。

 

此次报告队列A中期分析结果，共入组25例rGBM患者，其中23例可评估。中位年龄为64.3岁（42.1-81.8），30.4%为女性，30.4%存在MGMT启动子甲基化，中位KPS评分为90（范围：70-100），基线地塞米松0 mg（范围0-4），基线ALC为1000个细胞/μl（范围300-3700）。患者迄今为止接受了中位6个周期（范围2-20）的治疗。中位随访时间为11.97个月。

 

中期分析显示，中位PFS为7.6个月（95%CI：4.5~12.2），中位OS为11.1个月（95%CI：7.2-16.0）。队列A达到主要终点，9个月OS率为67%（95%CI：44%-82%）。未观察到剂量限制毒性。仅发生2起与治疗相关的3级毒性（肌炎和高血压）。

 

目前，联合epacadostat的队列B研究正在入组中。

 

 

 

总结：队列A的中期分析表明，retifanlimab联合HFRT和贝伐珠单抗治疗rGBM患者的耐受性良好，取得了令人鼓舞的OS和PFS。

 

 

胶质瘤是最常见的原发性脑肿瘤，液体活检在此类肿瘤中的应用非常有限。但脑脊液（CSF）仍是脑肿瘤ctDNA分析的可靠来源。

 

这项来自西班牙马德里的前瞻性研究，通过高通量下一代测序（NGS）对患者CSF、石蜡块包埋组织（FFPE）和/或新鲜肿瘤样本进行ctDNA检测，测序使用的是一个8个基因（IDH1、IDH2、ATRX、TP53、PTEN、PIK3CA、EGFR、BRAF）的定制基因板。

 

2017年2月至2020年3月期间共入组31例胶质瘤患者，在手术前、术中各收集2-5ml脑脊液。男女比例为22:9，中位年龄为51岁（范围：20-78）。脑脊液收集包括新诊断（n=22）、复发（n=9）患者。WHO第5版分类：IDHMUT星形细胞瘤（n=9），IDHMUT少突胶质瘤（n=6），IDHWT胶质母细胞瘤（n=16）。

 

研究结果显示，脑脊液ctDNA阳性率为58%（18/31），阴性率为42%（13/31）。脑脊液突变数量分别为1、2、3的患者例数分别为9/18例、7/18例、2/18例。脑脊液ctDNA突变基因频率：EGFR为44%（8/18）、PTEN为39%（7/18）、TP53为33%（6/18）、IDH1为22%（4/18）、PIK3CA为22%（4/19）。15/18（83%）例患者的肿瘤-脑脊液突变一致。（自脑脊液收集后）中位随访20个月，中位OS为未达到（95%CI：NR-NR）。脑脊液中ctDNA的检测与最近脑脊液储库的距离、肿瘤大小或IDH状态之间没有相关性。

 

 

总结：脑脊液是脑胶质瘤患者ctDNA分析的可靠储库。应进行更大规模的前瞻性研究，以完善液体活检在该疾病中的潜在作用。

 

 

Paxalisib是一种作用于PI3K/AKT/mTOR通路的小分子抑制剂，可以穿过血脑屏障、均匀分布于大脑组织。2020年8月，FDA授予paxalisib快速通道指定，用于治疗新诊断的具有非甲基化O6 -甲基鸟嘌呤甲基转移酶（MGMT）启动子状态的胶质母细胞瘤患者。这项II期研究进一步探讨Paxalisib用于非甲基化MGMT启动子状态的胶质母细胞瘤患者。

 

研究共纳入30例患者，70.0%为男性，平均年龄58.5岁，共接受1至29个治疗周期。接受最大耐受剂量（MTD，60mg/天）Paxalisib治疗的患者，RANO和mRANO评估的中位PFS分别为8.4个月和8.6个月，中位OS为15.7个月。

 

 

PK分析显示，Paxalisib可被稳定吸收（给药后中位Tmax为2.5和4小时），并下降，平均消除半衰期为20.2~29.0小时。平均半衰期（20.2~29.0小时）在不同剂量水平，以及进食和禁食条件下均相似。与60 mg禁食状态相比，60 mg喂食状态下Paxalisib的全身暴露量略高。在90%水平下，喂食与禁食状态下的Cmax具有统计学差异（AUC0-last 1.33， AUC0-inf 1.06，Cmax 1.52）。在10例患者接受FDG-PET检查的患者中，有8例（80%）在第1周期第3天和/或第7天表现FDG摄取减少，4例（40%）出现代谢部分缓解。

 

 

总结：PK参数与先前的临床经验一致，没有证据表明偏离剂量比例。MTD治疗下的FDG-PET数据提供了证据，表明Paxalisib具有在肿瘤组织中发挥生物效应的能力，而不管进食或禁食状态如何。

 

▌参考资料：

 

[1]277O - The ReSPECT-GBM phase I/IIa trial of rhenium-186 nanoliposome (186RNL) in recurrent glioma via convection enhanced delivery (CED) and planned phase IIb trial.ESMO 2022.

 

[2]278O - Preliminary results of a phase II study of retifanlimab (PD-1 inhibitor) plus or minus epacadostat (IDO1 inhibitor) in combination with bevacizumab and hypofractionated radiotherapy for recurrent glioblastoma: NCT03532295.ESMO 2022.

 

[3]279O - ctDNA detection in cerebrospinal fluid and concordance with the primary tumor in a multicenter prospective study of patients with glioma.ESMO 2022.

 

[4]280O - Pharmacokinetics and pharmacodynamics of paxalisib in newly diagnosed glioblastoma patients with unmethylated MGMT promoter status: Final phase II study results.ESMO 2022.