以往PD-1单抗联合阿昔替尼Ib期单臂临床研究在晚期黏膜黑色素瘤中展示了卓越的疗效，本次郭军教授团队报道了正在进行中的II期PD-1联合阿昔替尼对照单药（单药组分别为特瑞普利单抗，阿昔替尼）的三臂随机对照研究的中期结果；研究入组病理确认的一线不能手术或转移性黏膜黑色素瘤患者，根据PD-L1表达情况分层，按照1:1:1随机分入联合组T+A （特瑞普利单抗 240 mg Q3W给药+阿昔替尼5mg BID给药），T 组（特瑞普利单抗组240 mg Q3W给药）或A组（阿昔替尼单药组 5 mg BID给药）；疾病进展后符合标准的T组或A组受试者可以交叉至T+A组继续治疗。主要研究终点为无进展生存期（PFS）。次要终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、总生存期（OS）和安全性。

 

研究结果显示：在2019年11月至2022年1月，共入组51例患者（T+A组：18例，T组：20例，A组：13例）；分期比例：Ⅱ、Ⅲ期不能切除者为3.9%，M1a期为23.5%，M1b期为17.6%，M1c为51.0%。PD-L1（+）：T+A组为55.6%，T组为45.0%，A组为53.8%。截至2022年1月，46例患者可评估疗效（T+A组：17例，T组：17例，A组：12例），24例单药组患者进展后交叉至联合组。中位随访6.6个月后，T+A组患者与T或A单药组相比，ORR更高（35.3%[含交叉患者为29.7%] vs 17.6% vs 8.3%）、mPFS更长（5.83 vs 2.80 vs 1.40个月，P=0.170）、DOR率也明显提高（82.4%[包括交叉患者时为70.3%] vs 52.9% vs 58.3%），中位OS尚未达到。治疗总体耐受良好，大部分为1级或2级，包括腹泻、蛋白尿、手足综合征、疲劳、转氨酶升高、胆红素升高、高血压、甲状腺功能减退或亢进以及皮疹。发生3级或以上TRAEs的患者比例：T+A组为33.3%，T组为30.0%，A组为30.8%。

 

该研究初步表明了与单独使用特瑞普利单抗或阿昔替尼相比，特瑞普利单抗联合阿昔替尼在晚期黏膜黑色素瘤中显示出较好的抗肿瘤反应。

 

 

本次大会上更新报道了这项多中心的II期临床试验，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗在不可切除或转移性黏膜型黑色素瘤患者疗效及生存数据进一步改善。研究共入组43例患者，接受阿替利珠单抗（1200mg）+贝伐珠单抗（7.5mg/kg）静脉注射治疗，每3周接受一次。该试验采用Simon两阶段设计，主要终点为研究者评估的客观缓解率（ORR，RECIST v1.1），次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、持续缓解时间（DOR）、疾病控制率（DCR）以及安全性。

 

研究结果显示：中位随访13.4个月后，40例患者疗效可评估。在I期分析数据集中（n=22），ORR为40.9%（1例CR和8例PR）；FAS人群的ORR为45.0%（1例 CR，17例 PR），DCR为65.0%，mPFS为8.2个月，6个月和12个月PFS率分别为53.4%和28.1%。中位OS未达到，6个月和12个月的OS率分别为92.5%和76.0%。中位DOR为12.5个月。90.7%的患者出现了治疗相关的不良事件，其中25.6%的患者发生≥3级不良事件。

 

该研究的结果同样令人鼓舞，ORR为45.0%，其中包含了1例CR患者，值得进一步的研究探索。

 

 

本次会议还报道了另一项PD-1单抗联合小分子VEGF TKI药物阿帕替尼在黏膜黑色素瘤中的应用结果。这是一项单臂前瞻性研究，评价卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在晚期黏膜型黑色素瘤中的疗效。试验纳入了30例无法切除的III-IV期或复发/转移性黏膜黑色素瘤患者。入组患者每2周接受1次卡瑞利珠单抗（200mg）静脉注射和阿帕替尼（500mg qd）口服治疗；主要研究终点客观有效率（ORR RECIST v1.1）。

 

研究结果显示：中位随访时间8.1个月，21例患者可评估疗效，ORR为42.9%（1例确认CR，6例确认PR，2例未确认PR），DCR为81.0%，mPFS为7.2个月。19例一线治疗患者的mPFS为7.7个月，11例既往未接受化疗患者的mPFS为9.8个月。最常见的治疗相关AE为疲劳（63.0%）、高血压（55.6%）和转氨酶升高（51.9%）。未发生治疗相关死亡事件。该研究进行的探索性分析发现T细胞受体多样性高的患者预后较好；Vβ-Jβ（包括Vβ5-8Jβ2-7、Vβ28J2-4和Vβ12-5Jβ1-1）频率越高，生存获益越明显；多因素分析显示Vβ12-5Jβ1-1是预后的独立影响因素。

 

 

本次大会报道的这三项研究，再次证实了PD-1/PDL-1单抗联合抗血管生成治疗的疗效和安全性，不论是PD-1单抗还是PD-L1单抗，联合抑制VEGF的小分子TKI类药物或者大分子单抗类药物，均呈现出显著的疗效提高和生存改善，研究可重复性强，提示免疫联合抗血管治疗的策略在黏膜黑色素瘤中是行之有效并切实可行的；抗血管生成与免疫协同的机制当然还有待于进一步探索。

 

在单臂试验有效的基础上，随之进行的随机对照研究，观察到了联合优于单药PD-1或者单药阿昔替尼的趋势，尤其是单药阿昔替尼效果有限，进一步证明了疗效更多来自于联合治疗；结合以往部分研究报道，类似联合治疗方案在黏膜黑色素瘤中的增效明显优于肢端黑色素瘤或皮肤黑色素瘤等其他亚型，可能与黏膜黑色素瘤的富血供、缺乏T细胞浸润等的肿瘤微环境相关，为我们进一步研究亚洲人群的常见亚型的特性及差异化的治疗策略提供了更多的方向。

 

 

崔传亮教授

 

北京大学肿瘤医院黑色素瘤及泌尿肿瘤内科

 

医学博士，主任医师，副教授，硕士生导师

 

主要从事黑色素瘤及泌尿系统肿瘤的内科治疗；

 

2010年美国匹兹堡大学医学中心访问学者；

 

CSCO黑色素瘤专业委员会常务委员，CSCO青年专家委员会委员；参与中国临床肿瘤学会黑色素瘤诊疗指南的编写；

 

CSCO尿路上皮癌专业委员会秘书；北京抗癌协会泌尿男生殖肿瘤专业委员会青年委员；

 

北京癌症防治学会头颈部黑色素瘤专业委员会副主任委员；

 

作为主要参与人参与多项黑色素瘤相关国家自然科学基金的工作，负责并参与了多项国际、国内多中心临床研究。

 

作为主要参与人获得了北京市科技进步奖二等奖，中国抗癌协会科技进步奖二等奖，中华医学会科技奖三奖，华夏医学奖三等奖等奖项。