编者按：脑转移在晚期乳腺癌患者中较常见，是严重威胁患者生命以及生存质量的疾病。2022年ESMO BC大会上有多项研究探讨了乳腺癌脑转移的诊治进展，尤其是一项Ⅱ期TUXEDO-1研究显示，T-DXd在治疗活动性脑转移患者中的颅内缓解率达到了73.3%。中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）陈占红教授为我们总结相关研究进展如下。

 

 

乳腺癌是第二常见发生脑转移的实体瘤，一些新型的全身治疗方案有助于改善疾病控制，但大多数的PFS不超过1年。例如HER2CLIMB研究显示在曲妥珠单抗＋卡培他滨基础上加入小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）图卡替尼的ORR和PFS分别为47.3%和9.3个月^[1]。由于具有较高的药物抗体比（DAR）和抗肿瘤“旁观者效应”等优势，新型抗体偶联药物（ADC）T-DXd对脑转移疾病的控制也表现优异。DESTINY-Breast 01研究中，在中位治疗达6线的情况下，T-DXd对基线有稳定脑转移病灶患者的ORR和PFS分别达58%和18.1个月^[2]；树立抗HER2二线治疗新标准的DESTINY-Breast 03研究也显示，T-DXd治疗稳定脑转移患者的中位PFS达15.0个月^[3]。

 

临床上，大多数活动性脑转移的患者需先进行局部治疗以控制疾病，后续再给予全身治疗。2022年ESMO BC大会上报道的一项前瞻性、单臂、Ⅱ期TUXEDO-1研究[4]，则探讨了T-DXd用于活动性脑转移患者的疗效和安全性，入组患者为新诊断脑转移或接受过针对脑转移病灶的局部治疗而发生进展，但暂无立即进行局部治疗的指征。患者接受T-DXd（5.4 mg/kg IV q3w）直至进展或毒性不可耐受，主要终点是根据RANO-BM标准评估的颅内缓解率（RR）。

 

 

这15例患者均接受过曲帕双靶治疗，还有60%接受过T-DM1、26.7%接受过拉帕替尼治疗；大多数（60%）患者的脑转移病灶经过局部治疗后发生进展，另有40%的脑转移病灶未经治疗。这15例患者从诊断为转移性疾病开始的中位无脑转移生存时间为17个月，中位既往治疗线数为2。

 

 

有1例最初被评估为有实质性BM的患者，再住院时发现有硬脑膜转移而被排除在疗效分析之外。在意向性治疗（ITT）人群中，颅内RR为73.3%（11/15），临床获益率（CBR，CR＋PR＋SD≥6个月）为86.7%（13/15）；符合方案（PP）人群的RR为78.6%（11/14），CBR为92.9%（13/14）。中位随访11个月时，中位PFS为14个月（95%CI：8.48~19.52）；2例患者死于疾病进展；中位OS尚未达到。在基线有颅外转移的患者中，部分缓解（PR）率为27.8%（5/13）；在基线有可测量颅外转移疾病的患者中，PR率为62.5%（5/8）。

 

 

 

1/2级贫血和中性粒细胞减少发生率均为46.6%；主要的1/2级非血液学毒性包括疲劳（66.7%）、恶心（46.7%）和腹泻（33.4%）。9例患者发生过剂量减少；4例患者出现严重不良事件。有1例患者发生2级间质性肺病（ILD），1例患者发生3级左室射血分数下降。治疗期间，患者能够维持相应的生活质量（包括全球健康状态、躯体功能、情绪功能、认知功能）。

 

 

 

既往研究的亚组分析已显示T-DXd在稳定性脑转移患者中具有良好的疗效；而这项针对活动性脑转移患者的TUXEDO-1研究中，T-DXd也可产生较高的颅内缓解率，而且T-DXd治疗脑转移患者的PFS获益可达1年以上。这些数据表明，T-DXd对HER2阳性乳腺癌脑转移患者中具有良好的疗效和安全性，值得进一步研究。

 

 

DESTINY-Breast04等研究[5]已经证实，T-DXd在HER2低表达晚期乳腺癌治疗中具有良好的疗效和安全性。因此，了解乳腺癌脑转移的HER2低表达比例，对判断此类患者的靶向治疗需求有积极意义。一项回顾性研究[6]分析了2008年至2018年Sunnybrook健康科学中心的乳腺癌脑转移患者，根据2018年ASCO/CAP指南重新判定HER2状态：IHC 0定义为HER2零表达，IHC 1+或2+且FISH-定义为HER2低表达。

 

在752例可评估患者中，有340例具有HER2状态信息，其中181例（53.2%）为HER2阳性，65例（19.11%）为HER2低表达，94例（27.6%）为HER2零表达。与TNBC亚组相比，HR+亚组中的HER2低表达更为常见（61.5%vs 33.8%）。HER2低表达和HER2零表达患者之间的总生存（OS）和脑特异性无进展生存（bsPFS）没有显著差异。

 

 

该研究表明，TNBC和HR+/HER2-脑转移乳腺癌患者中，HER2低表达的比例较高。作者认为，由于转移性TNBC中，较少有可以进入中枢神经系统的全身治疗，其发生脑转移的风险较高。值得进一步研究T-DXd用于HER2低表达脑转移患者的疗效。

 

真实世界中HER2+乳腺癌在转移性疾病（mBC）诊断时以及治疗过程中发生脑转移的几率有多高？目前尚缺乏相关数据。一项利用美国Flatiron Health电子病历数据的研究[7]，收集了2013年1月至2020年5月诊断的1923名HER2+mBC患者资料。

 

在HER2+mBC诊断时，脑转移的患病率为12.5%（140/1923），其中HR+占55.8%。在一线、二线、三线治疗时，脑转移的患病率分别为11.2%、22.8%和33.0%。

 

 

在这些HER2+mBC患者中，最常见的一线治疗是紫杉醇＋曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗（THP），最常见的二线治疗是T-DM1。整体上，无脑转移mBC患者的生存预后好于有脑转移mBC患者，例如HER2+mBC诊断时有脑转移和没有脑转移患者的中位OS分别为23.9个月和36.6个月，一线、二线、三线治疗时有或没有脑转移患者的OS则分别为25.5个月和35.4个月、17.5个月和26.3个月、14.1个月和19.4个月。

 

 

从这项真实世界研究可以看出，在HER2+mBC患者中，脑转移的患病率随着治疗线数的增加而增加；而且与没有脑转移患者相比，脑转移患者的生存预后更差。

 

 

乳腺癌脑转移患者的预后很差，长期生存的病例很少。识别与长期生存相关的因素对于改善治疗方式有重要意义。一项回顾性研究[8]，分析了BMBC（脑转移乳腺癌）注册数据的2889例患者，其中887例被归类为长期生存者（定义为：脑转移生存期占OS的三分之二以上，且≥15个月），其中HER2+、Luminal型、TNBC比例分别为59.1%、29.1%和11.9%。

 

相较于短期生存者，长期生存者更年轻，脑转移诊断年龄更提前，体能状态更好，Luminal型和TNBC的比例更低，脑转移负荷更小，软脑膜转移比例更低，颅外转移（ECM）更少，有临床症状的比例更低，新辅助治疗后的pCR率更高。

 

 

长期生存者的中位OS为30.9个月（95%CI：28.8~32.6），其中HER2+、Luminal型、TNBC分别为33.9个月、26.9个月和26.5个月。在单因素和多因素分析中，年龄、HR状态、HER2状态、脑转移数量、颅外转移、化疗均与长期生存显著相关。

 

 

该研究描述了乳腺癌脑转移患者中长期生存与短期生存的临床特征，并确定了与长期生存相关的因素。其中，ECOG状态较好、较年轻、脑转移数较少、内脏转移范围较小的患者更有可能长期生存。这些患者可能更适合接受长期的局部和全身治疗。

 

总结：上述研究表明，在mBC患者中，HER2+患者具有较高的脑转移患病率，且随着治疗线数增加而增加；此外，脑转移患者中也有相当比例为HER2低表达。近年来，众多抗HER2创新药物极大改善了HER2+脑转移患者的生存预后，尤其是新型ADC药物T-DXd在脑转移患者治疗中的优势也很明显。此外，分析脑转移长期生存者的临床和病理特征，有助于识别出局部或全身治疗的优势获益人群。

 

参考文献：

 

[1]Lin NU et al.J Clin Oncol 2020;38:2610-2619.

 

[2]N Engl J Med.2020;382(7):610-621.

 

[3]N Engl J Med.2022;386(12):1143-1154.

 

[4]Rupert Bartsch，et al.ESMO BC 2022;abstract 165MO.

 

[5]https://daiichisankyo.us/documents/364091/12104058/DESTINY-Breast04+TLR+Press+Release+FINAL.pdf/f544740c-11fa-8b0c-549d-07b8d545fe91

 

[6]Rania Chehade，et al.ESMO BC 2022;abstract 53P.

 

[7]Jenna Collins，et al.ESMO BC 2022;abstract 186P.

 

[8]Kerstin Riecke，et al.ESMO BC 2022;abstract 170P.

 

专家简介

 

陈占红教授

 

主任医师硕士生导师

 

中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）乳腺内科副主任兼病区主任

 

中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学分会常务委员

 

中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌专家委员会委员

 

中国医师协会肿瘤医师分会第二届委员会乳腺癌学组委员

 

国家抗肿瘤药物临床应用检测专家委员会乳腺癌组专家

 

中国宋庆龄基金会肿瘤医疗及产学研联盟理事

 

浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

 

浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员

 

浙江省免疫学会第六届理事会理事兼肿瘤免疫与生物治疗专业委员会副主任委员

 

浙江省细胞生物学学会理事兼医学细胞生物学专业委员会副主任委员

 

后记：为促进乳腺领域中外专家的交流与沟通，提高我国乳腺癌患者的整体诊疗水平，推进乳腺癌诊疗迈向创新发展的新征程。肿瘤瞭望媒体在壬寅虎年隆重开办“共君一席话”系列栏目，该项目共分为“天涯共此时、共说此丰年、云影共徘徊、谁与共争锋、百家共争鸣”五个章节，包含中外连线、MDT会诊、热点辩论等多种形式，扫描二维码进入项目专栏，欢迎收藏此网站，更多精彩内容等你来！