COMBI-i 是一项评估PD-1＋BRAF＋MEK三药靶免联合方案用于BRAF V600 突变阳性晚期黑色素瘤一线治疗的III期研究。既往2020年ESMO初次报道为阴性结果。近日，JCO杂志全文公布了该研究数据。尽管COMBI-i 是一项阴性结果，但该研究为晚期黑色素瘤靶向和免疫治疗最佳线序的思考，期待进一步的研究回答此类问题。
编者按：COMBI-i 是一项评估PD-1＋BRAF＋MEK三药靶免联合方案用于BRAF V600 突变阳性晚期黑色素瘤一线治疗的III期研究。既往2020年ESMO初次报道为阴性结果。近日，JCO杂志全文公布了该研究数据。尽管COMBI-i 是一项阴性结果，但该研究为晚期黑色素瘤靶向和免疫治疗最佳线序的思考，期待进一步的研究回答此类问题。
COMBI-i 是一项评估spartalizumab＋达拉非尼＋曲美替尼（sparta-DabTram）对比安慰剂＋达拉非尼＋曲美替尼（安慰剂-DabTram）一线治疗BRAF V600 突变阳性、不可切除或转移性黑色素瘤患者的 III 期试验。该研究的Part 1（n = 9）和Part 2（n = 27）分别为开放标签的安全性和标志物队列；Part 3则随机双盲对比了sparta-DabTram和安慰剂-DabTram的一线治疗疗效和安全性（图1），主要终点为研究者评估的PFS，关键词要终点为OS。
尽管前期阶段的结果显示，sparta-DabTram的ORR可达78%，CR率可达44%，但2020年ESMO大会报道COMBI-i Part 3并未达到主要终点。近日，JCO杂志在线刊载了COMBI-i 研究Part 3全文。
图1.COMBI-i Part 3研究流程图
如图1所示，至数据截止时（2020 年 7 月 1 日），中位随访27.2个月，sparta-DabTram组和安慰剂-DabTram组分别有32%（86/267）和和31%（82/265）仍在治疗，最常见的停药原因为PD（37% vs 48%），因AE停药分别为19%和9%。
主要终点
sparta-DabTram组和安慰剂-DabTram组的中位PFS分别为16.2个月和12.0个月（HR 0.82，95%CI：0.66~1.03 ；单侧P= 0.042 ，未达显着性）。两组患者的24个月PFS率分别为为44%和36%。
在预设的探索性亚组分析中，不同的基线病变直径总和（P = 0.007）、转移部位数量（P = 0.030）之间具有显著差异，其他各亚组的获益相似。
PD-L1状态似乎在两个治疗组中都具有预后意义，相较于PD-L1阴性（＜1%）患者（HR 84），PD-L1阳性（≥1%）患者（0.76）的PFS获益趋势更明显；TMB-H（HR 0.70）和TMB-L（HR 0.91）也是如此。但这4种亚组患者中sparta-DabTram相较于安慰剂-DabTram均无PFS显着获益。
次要终点
截至数据截止时，sparta-DabTram组和安慰剂组分别有34%（90/267）和39%（103/265）患者死亡，两组的OS均未到达（HR 0.79，95% CI：0.59~1.05）；2年OS率分别为68%和62%。在停止研究治疗的患者中，sparta-DabTram组和安慰剂-DabTram组分别有38%（101/267）和40%（106/265）接受了后续抗癌治疗，最常见的后续治疗是检查点抑制剂。
sparta-DabTram组和安慰剂-DabTram组的ORR分别为69%（183/267）和64%（170/265），CR率分别为20%（53/267）和18%（47/265），中位DOR分别为未到达和20.7个月，2年DOR率分别为55%和48%。
安全性
sparta-DabTram组和安慰剂-DabTram 组的中位暴露持续时间为 13.2个月和11.8个月，≥3级的任意AE发生率分别为70%和50%，sparta-DabTram组常见于：CK-MB升高（8%）、发热（5%）和AST升高（4%）；而≥3级的TRAE发生率则分别为55%和33%，sparta-DabTram组常见于：发热（66%）、寒战（29%）、腹泻（24%）和恶心（24%）。安慰剂组有2例死于TRAE（胰腺炎和脑血管意外各1例）。
两组因AE而调整剂量的发生率分别为88%和73%，sparta-DabTram组常见于：发热（64%）、寒战（19.1%）和腹泻（10.5%）。在sparta-DabTram组中观察到更高频率的剂量中断和减少，导致sparta-DabTram组的剂量强度低于安慰剂组（87% vs 98%）。sparta-DabTram组中达拉非尼和曲美替尼的全剂量用药比例仅为32%和55%，而安慰剂组则分别为54%和74%。两组的永久停药率分别为12%和8%。
研究结论认为，该研究未达到其主要终点；这些结果不支持使用sparta-DabTram一线治疗。进一步的生物标志物驱动研究可能会确定可以从检查点抑制剂联合靶向治疗中获益的患者亚群。
除了COMBI-i意外，II期KEYNOTE-022和III期IMspire150研究也探索了免疫联合靶向一线治疗。尽管IMspire150是唯一一项在研究者评估的PFS方面显示出统计学显着差异的试验，但这三项试验的整体表现似乎相似。研究设计（比如IMspire150中的靶向治疗诱导期）、基线特征、统计参数的差异可能导致不同的结果。尽管KEYNOTE-022研究继续随访与疗效增加相关，但作者认为COMBI-i不太可能出现类似情况。
作者认为COMBI-i阴性结果可能归因于两方面。一是对照组“D＋T”双靶方案的疗效得到改善，从2015年该方案上市以来，临床医生对“D＋T”的使用经验越来越丰富；二是试验组靶免治疗的毒副作用增加，而临床对“D＋T”的常见AE（如发热）处理经验更丰富，COMBI-i研究中靶免治疗组的D和T全剂量用药比例均低于安慰剂组。
尽管 COMBI-i 没有达到主要终点，但其结果提供了进一步了解检查点抑制剂和靶向治疗在BRAF V600突变转移性黑色素瘤中的最佳使用线序。在一线治疗中同时使用检查点抑制剂和靶向治疗的患者，发生进展后的后续治疗选择可能更少。相反，由于靶免治疗在前似乎不是大多数患者的理想策略，因此需要继续评估最佳治疗线序的方案。目前，DREAMseq、ImmunoCobiVem、EBIN、SECOMBIT等研究正在进行中，希望能够回答此问题。
▌参考文献：
Reinhard Dummer，Georgina V. Long ， Caroline Robert， et al.Randomized Phase III Trial Evaluating Spartalizumab Plus Dabrafenib and Trametinib for BRAF V600–Mutant Unresectable or Metastatic Melanoma.https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.21.01601
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