每2年更新一次的《晚期乳腺癌国际共识指南（ABC）》是由欧洲肿瘤学院（ESO）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）共同制定的，得到全球多个肿瘤组织认可的权威指南。在2021年11月4日~6日举行的第6届晚期乳腺癌国际共识会议（ABC6）上，包括胡夕春教授在内的47位全球知名乳腺癌专家，对第6版ABC共识草案进行讨论及投票表决。《肿瘤瞭望》特邀胡夕春教授解读HR阳性晚期乳腺癌领域的更新要点。

 

 

ABC专家首先就HR阳性晚期乳腺癌治疗过程中涉及的内分泌治疗（ET）耐药定义、转移性病灶的活检、系统治疗的一般原则等进行讨论，这部分内容的专家意见一致性较高。

 

■  内分泌耐药的定义

 

“ET不明人群（ET NA?VE）”是指由于未曾接受内分泌治疗（ET），对ET的敏感度或耐药性未知；“原发性内分泌耐药”则是在接受辅助性ET的前两年出现复发，或者接受一线ET的前6个月内且未中断ET而出现疾病进展（PD）；其他所有临床情况则为“继发性（获得性）内分泌耐药”。上述定义获得了96%的专家支持。这个简单化的定义，主要有两个方面的原因，一是ET NA?VE人群，有几个临床试验显示更加容易显示OS的获益；二是既往继发性耐药和内分泌敏感的定义仅仅是为了方便临床试验入组患者，而不是为具体治疗乳腺癌患者服务的。

 

■  转移病灶的活检

 

晚期乳腺癌具有高度的时空异质性，有可能会出现转移灶和原发灶的受体表达不一致的情况。因此，98%的专家赞同出现转移病灶时应至少重新进行一次生物标志物（尤其是ER和HER2）评估。但PR在转移病灶中的价值有限，仅用于确认三阴性状态，82%的专家赞同对于较为罕见的ER-/HER2-/PR+病例，可以使用已批准的晚期TNBC治疗方法。

 

如果转移病灶的ER和HER2检测结果与原发肿瘤不同，目前尚不能明确使用转移灶还是原发灶检测结果来决定治疗，而且很难通过临床试验解决这一问题，因此，71%的ABC专家认为只要至少有一次活检结果呈ER或HER2阳性，应给患者一个机会，考虑分别进行内分泌治疗或抗HER2治疗。对于原发肿瘤为TNBC，转移灶存在不同受体状态的患者同样难以根据哪个结果来决策，96%的专家认为应该对现有的TNBC、ER+/HER2-、HER2+ ABC疗法进行逐一讨论。另外，目前有循证医学的证据显示复发或转移灶证实为TNBC的患者，接受Sacituzumab Govetecan ADC药物治疗，较常规的化疗，获益更多。

 

■  系统治疗的一般原则

 

晚期乳腺癌的治疗需要兼顾延长生存、提高生活质量的目标，在治疗方法的选择时，至少应考虑到以下因素（95%的专家赞同）：

 

①HR、HER2表达状态和gBRCA突变状态；②HR+的PIK3CA和TNBC的PD-L1，若可接受接受靶向治疗；③既往治疗方法及其毒副作用，无病间期；④肿瘤负荷（定义为转移的数量和部位）；⑤生物学年龄、表现状态、合并疾病（包括器官功能障碍）；⑥绝经状态（用于ET）；⑦对快速控制疾病/症状的需要；⑧社会经济和心理因素；⑨患者所在国家的现有疗法；⑩患者偏好。

 

ER+/HER2-ABC的系统治疗

 

对于激素受体阳性的晚期乳腺癌患者，除非存在内脏危象，即便存在内脏疾病，基于内分泌的治疗（Endocrine-based therapy）是此类疾病的首选方案（93%的专家赞同）。首选的一线ET药物可以是芳香化酶抑制剂（AI）、他莫昔芬或氟维司群，取决于辅助ET的类型和持续时间，以及从辅助ET结束后经过的时间（84%的专家赞同）。

 

■  卵巢功能抑制

 

尽管许多ER+/HER2-ABC的临床试验中很少或没有纳入绝经前女性，95%的专家仍建议年轻患者应进行充分的卵巢抑制或消融（OFS/OFA）后参考绝经后女性的内分泌治疗（无论是否接受靶向治疗）；并鼓励绝经前女性、男性患者参加临床试验。

 

对于决定采用内分泌治疗的绝经前女性，93%的专家认为OFS/OFA联合内分泌治疗是首选。91%的专家认为通过腹腔镜双侧卵巢切除术进行卵巢消融，可达到明确的雌激素抑制和避孕效果，避免使用LHRH激动剂导致的潜在初始肿瘤“闪烁”现象，并可能增加临床试验的资格。患者应被告知OFS/OFA的选择，并应根据个案情况作出决定。对于拒绝接受OFS/OFA的绝经前女性，单药他莫西芬是唯一可用的内分泌选择，但92%的专家并不看好其疗效。

 

■  ET+CDK4/6i

 

已有众多临床试验证实，ET+CDK4/6i用于新发或复发、原发或继发耐药ABC的一线或二线治疗，可以显著改善患者OS和PFS，并保持和改善生活质量，因此，几乎所有（97%）专家赞同ET+CDK4/6i是ER+/HER2-ABC患者的标准治疗方法，包括绝经后女性，绝经前女性及男性（与LHRHa联合）。

 

 

晚期乳腺癌患者使用ET+CDK4/6i治疗的ESMO临床获益量表（ESMO-MCBS）评分因用药线数和药物不同而变化，目前这三种CDK4/6抑制剂还未进行头对头比较的临床试验（89%的专家赞同）。

 

此外，66%的专家认为，目前还没有数据支持在化疗后的维持治疗中使用CDK4/6i+ET，维持治疗仍应单独使用ET。

 

■  ET+mTORi

 

对于一些既往接受过或未接触过内分泌治疗（在没有CDK4/6i的情况下）的患者，在AI基础上联合依维莫司是一种有效的选择，因其可显著延长PFS，尽管没有证据表明有明显的OS获益（88%的专家赞同）。此外，他莫西芬或氟维司群也可以与依维莫司联合使用（80%的专家赞同）。

 

由于Bolero-2试验中报告了药物死亡发生率的增加，97%的专家认为需要使用类固醇漱口水，密切监测和积极治疗以充分预防不良事件，特别是使用依维莫司治疗的老年患者。74%的专家认为，在临床试验之外，依维莫司和CDK4/6i不应该在使用该特定药物的疾病进展后再次使用（即跨线治疗）。

 

■  ET+PI3Ki

 

Alpelisib+氟维司群是PIK3CA突变（外显子9或20）肿瘤，接受过AI治疗且HbA1C水平合适的患者的一个治疗选择，因为该方案能提供约5个月的中位PFS改善，但无统计学意义的OS益处。在决定使用Alpelisib时应考虑Solar-1研究的纳入/排除标准（即：预先存在的糖尿病和基线HbA1c），以及Alpelisib的毒性情况（96%的专家赞同）。

 

Solar-1研究很少纳入有CDK4/6i治疗史的患者，但ByLieve研究似乎表明，在接受过CDK4/6i治疗后，Alpelisib仍能保持其疗效。鉴于ET+CDK4/6i所带来的OS获益程度且被认为是一线治疗的标准，93%的专家认为ET（氟维司群或AI）+Alpelisib应保留在PIK3CA突变肿瘤的二线治疗中，且接受ET+Alpelisib治疗的患者需被告知每天服用非镇静性抗组胺药以预防皮疹（4周后可停用抗组胺药，因为皮疹风险主要在治疗前2周）。 

 

■  ET+ET 

 

已有III期试验显示，非甾体AI阿那曲唑联合氟维司群可相较单独AI显著改善PFS和OS，尤其是既往未使用辅助ET的患者，但在其他类似设计的试验中没有看到生存获益，而且前述阿那曲唑联合氟维司群的研究使用的是次优剂量的氟维司群（D1 500mg，D14、28和维持治疗为 250mg），且获益主要为无辅助ET治疗史的患者。基于这些数据，在不使用CDK4/6i的情况下，可向一些无辅助ET史的晚期乳腺癌患者提供ET联合治疗（38%赞同，60%不赞同，2%弃权）。

 

■  最佳治疗顺序

 

对ER+/HER2-晚期乳腺癌基于内分泌治疗的最佳顺序，所有专家均认为尚不明确（100%的专家赞同），这取决于既往（新）辅助或晚期治疗中使用过哪些药物，以及这些药物的持续缓解时间、患者的疾病负荷、用药偏好及药物可及性。目前可选的一线/二线方案包括：芳香化酶抑制剂（AI）/氟维司群+CDK4/6抑制剂，AI/他莫昔芬/氟维司群+依维莫司，氟维司群+Alpelisib（针对PIK3CA突变），AI，他莫昔芬，氟维司群等。

 

其他大于二线的治疗方案包括既往没有使用过的单药（NSAI、SAI、他莫昔芬、氟维司群、醋酸甲地孕酮、低剂量雌激素）；单药阿贝西利也是一种潜在的选择；偶尔也会考虑在患者出现初步反应后，使用之前疾病进展的药物进行挑战治疗，但没有有力的数据支持这种方法（98%的专家赞同）。

 

■  CDK4/6i+ET vs 化疗

 

目前已经有一些探讨在一线治疗中靶向+内分泌对比单独化疗的研究。比如在以绝经后AI失败患者的PEARL研究中，ET+哌柏西利和卡培他滨的PFS疗效相似（7.5 vs 10.0个月，HR 1.09），但内分泌治疗组的不良反应略优于化疗；而针对绝经前女性的Young-PEARL研究则显示，ET+哌柏西利的PFS优于卡培他滨（20.1 vs 14.4，HR 0.659）。鉴于ET+CDK4/6i在一线治疗中出现了大量在化疗临床试验中从未见过的总生存获益，96%的专家认为应该考虑将其作为ER+/HER2-ABC一线治疗的标准疗法。

 

化疗+内分泌治疗（CT+ET）尚未证实有生存获益，所有专家均认为不应在临床试验以外使用。但88%的专家认为可以在化疗后进行ET维持治疗。

 

 

在生物标志物方面，95%的专家认为目前仅有激素受体状态可以预测CDK4/6i、mTOR的获益，而Alpelisib只能用于携带PIK3CA突变的患者。

 

对于ER阳性且携带gBRCA突变的晚期乳腺癌，目前还没有研究明确PARPi和ET+ CDK4/6i之间的最佳顺序。然而，鉴于已有众多研究看到ET+CDK4/6i的OS获益结果，94%专家组认为可以将其作为一线治疗标准，并建议在PARPi之前使用。

 

由于ESR1突变常见于AI±CDK4/6i进展后，因此，84%的专家认为如果明确存在ESR1突变的患者，应避免使用AI治疗。但不应仅根据ESR1突变状态而改变治疗，必须确认病情进展，对于ER+/HER2-晚期乳腺癌治疗而言，并非必须要求明确ESR1突变状态（84%的专家赞同）。

 

对于ER/ER低表达（1-10%）、HER2-的晚期乳腺癌患者，大部分专家（95%）认为不应考虑完全采用内分泌治疗，在临床试验中此类患者的治疗可等同于三阴性乳腺癌。

 

此外，对于不可手术的局部晚期乳腺癌（LABC）患者，96%的专家认为在任何治疗前应至少有一次粗针穿刺活检提供组织学和生物标志物（ER、PR、HER2、增殖/分级/PD-L1状态），以指导治疗。96%的专家认为HR+ LABC的系统选择包括基于蒽环类和紫杉类的化疗方案，或基于内分泌的治疗；89%的专家认为选择化疗还是ET+CDK4/6i作为初始治疗，需取决于肿瘤特征（等级、生物标志物表达、疾病负担）和病人的考虑（表现状态、相关症状、合并症、偏好）。

 

 

中性粒细胞减少是CDK4/6i最常见的毒副反应，可能增加感染风险，所有专家均认为若出现明显的中性粒细胞减少则应推迟治疗或减剂量，直至中性粒细胞水平恢复到至少1000/ul。

 

间质性肺病（ILD）是许多癌症药物的一种少见并发症，包括一些化疗药物、抗体偶联物、mTOR和PIK3CA抑制剂、免疫疗法、放疗以及较少的CDK4/6i。ILD与癌性淋巴结炎的鉴别诊断较难，患者和医疗机构的相关教育对早期报告和及时处理至关重要。84%的专家认为，出现有症状的≥2级ILD时应中断治疗并应用全身性类固醇，≥3级ILD则应停止治疗。由DS8201引起的ILD，处理应该更加积极。

 

多数患者在内分泌治疗过程中会出现绝经后激素相关症状，但一般不建议使用激素替代疗法来缓解这些症状，有效的替代方案包括：对于一般的绝经后症状，身心干预、身体训练和认知行为疗法是有效的非药物治疗方案；对于潮热症状，文拉法辛、奥昔布宁、加巴喷丁、可乐定、梅格施40mg和针灸是可用的选择；睡眠障碍可选择褪黑素；无明确证据表明植物治疗药物可以改善绝经后的症状。（100%的专家赞同）

 

此外，多数专家（82%）认为，由于存在干扰疗效和/或安全性风险，应特别注意靶向药物与治疗合并症的常用药物之间的潜在相互作用，比如：他莫昔芬和Ribociclib可能增加QTC延长的风险；质子泵抑制剂（PPI）可能导致CDK4/6i疗效下降，免疫检查点抑制剂和抗生素联用可能会干扰肠道菌群而降低疗效。

 

专家简介

 

胡夕春教授

 

主任医师，教授，博士生导师

 

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任

 

临床试验机构常务副主任

 

ESMO乳腺癌Faculty Member

 

ABC5、ABC6 panelist

 

中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会主委

 

上海市化疗质控中心主任

 

中国研究型医院学会乳腺专委会副主委

 

中国抗癌协会乳腺癌专委会常委兼秘书长

 

上海抗癌协会癌症康复和姑息治疗专委会主委

 

国家食品药品监督管理局审评中心审评专家

 

中国抗癌协会癌症康复和姑息治疗委员会常务委员