解放军总医院第五医学中心乳腺肿瘤科650例确诊乳腺癌至死亡时间的研究显示，Luminal A/B型患者的中位OS为64.0个月（95%CI：54.5～73.5），HER2阳性乳腺癌患者的中位OS为58.0个月（95%CI：53.4～62.6），TNBC乳腺癌患者的中位OS为39.0个月（95%CI：30.0～48.0）。影响乳腺癌脑转移的发生风险因素较多，其中，HER2阳性、激素受体阴性、组织学分级高、高增殖活性、年轻、转移瘤负荷大、EGFR过表达、BRCA1突变等都可能增加脑转移的发生风险。

患者确诊乳腺癌后至发生脑转移的间期在不同亚型乳腺癌中是不同的，三阴性与HER2阳性乳腺癌患者至脑转移发生的中位时间显著较Luminal A/B型患者短。因此，对于这部分患者，指南中强调乳腺癌患者早期可以增加脑部的检查频率，以尽早发现脑转移。

脑转移包括脑实质转移和脑膜转移。

脑实质转移临床表现主要有颅内压升高和神经功能障碍。颅内压升高的主要症状和体征是头痛、呕吐和视神经盘水肿，此外还可出现血压升高、视物障碍、意识障碍、排便失禁等。由于脑转移瘤部位不同，因此也可产生不同的定位症状和体征，如可能会有精神症状、癫痫发作、局部肢体感觉和/或运动障碍、失语症、视野损害等。

脑膜转移常见脑膜刺激症状，表现为头痛。呕吐、颈项强直、认知障碍、意识模糊、癫痫发作等。可能伴有脑神经受损表现，颅内压增高表现。如果同时伴有脊膜播散，还可出现脊髓和脊神经根刺激表现，如神经根性疼痛、节段性感觉缺损等。

1、头颅增强MRI检查，对微小病灶、水肿和脑膜转移较增强CT更敏感，应作为脑转移诊断首选的影像学检查方法。有头颅MRI检查禁忌的患者可行增强CT检查。

2、PET/CT能够反映肿瘤及正常组织的代谢差异，有助于肿瘤诊断，但是对脑内较小的转移灶并不敏感，临床诊断应结合头颅增强MRI或增强CT扫描。

3、有中枢神经转移症状，但MRI/CT未发现颅内占位病变者，应行腰穿检查，不仅可以测脑脊液压力，还应对脑脊液进行常规、生化和细胞学检查。但颅高压患者进行脑脊液检查，需谨慎脑疝发生。

当前，手术治疗、全脑放疗（WBRT）、立体定向放疗（SRS）、局部治疗仍是脑转移瘤的主要治疗手段。此外，还有药物治疗、支持治疗等做为补充。尽管对化疗做了相当长时间的探索，但其效果却并不如人意，对症治疗包括：

皮质类固醇：减少肿瘤周围水肿。

抗惊厥药：预防复发性癫痫发作。

暂无批准用于治疗脑转移乳腺癌患者的全身治疗方案。

现有数据主要来自回顾性分析、病例研究或小型单臂前瞻性试验。

单独或联合使用化疗药物的活性有限，包括替莫唑胺、卡培他滨、顺铂。

目前，HER2阳性乳腺癌CNS转移患者的研究关多注于以下疗法：

单克隆抗体：曲妥珠单抗和帕妥珠单抗。

抗体药物偶联物：T-DM1。

小分子TKI：拉帕替尼、奈拉替尼、图卡替尼、吡咯替尼。

对于不同的脑转移患者（有限脑转移病灶数目、弥散脑转移病灶、脑膜转移），治疗推荐如下：

血脑屏障（BBB）是指脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障和由脉络丛形成的血浆和脑脊液之间的屏障，该屏障能够阻止某些物质（药物）由血液进入脑组织。肿瘤及其治疗可能会破坏血脑屏障，从而给脑转移患者带来更多治疗获益。

对于HER2+乳腺癌脑转移的治疗，最早出现获益的靶向药物是拉帕替尼，在LANDSCAPE研究中应用拉帕替尼+卡培他滨的治疗方案，结果显示，拉帕替尼+卡培他滨对CNS和CNS外病灶都显示出了确切疗效，颅内病灶有效率为65.9%，而且能推迟全脑放疗时间。

此外，TBCRC 022研究中，奈拉替尼联合卡培他滨治疗HER2脑转移的乳腺癌患者也显示出了良好的治疗效果（CNS ORR=49% 95%CI：32%～66%）。

我国自主研发的TKI药物吡咯替尼的Ⅲ期临床研究中（PHENIX研究），也纳入了部分脑转移患者，结果显示，对于基线有脑转移的患者，吡咯替尼+卡培他滨使患者PFS的明显延长。进一步研究发现，在无脑转移史的患者中：吡咯替尼+卡培他滨组出现的新发脑转移的患者比例更低 （1.2% vs 3.6%），吡咯替尼+卡培他滨组治疗后至新发脑转移的出现时间更长（397.5 vs 132.0天）。对于基线存在未治疗脑转移的患者：吡咯替尼+卡培他滨组存在脑转移进展的患者比例更低（73.3% vs 87.5%），吡咯替尼+卡培他滨组治疗后至脑转移进展的时间更长（168.0 vs 127.0天）。

第一个前瞻对照Ⅲ期临床研究HER2CLIMB研究结果显示，在291例既往有脑转移或基筛查时有脑转移的患者中，1年CNS-PFS在图卡替尼组为40.2%，对照组为0%。图卡替尼组颅内进展或死亡的风险下降了68%（HR=0.32；95%CI 0.22～0.48；P＜0.0001），中位CNS-PFS 图卡替尼组为9.9（8.0～13.9）个月，对照组为4.2（3.6～5.7）个月。1年的OS率图卡替尼组为70.1%，对照组为46.7%，图卡替尼组死亡风险减少42%（HR=0.58；95%CI 0.40～0.85；P=0.005），中位OS 图卡替尼组18.1个月，对照组为12.0个月。

当前，多项乳腺癌脑转移靶向药物治疗研究正在进行中，开发可用于颅内的治疗药物是改善这类患者临床预后的关键。对于一些有症状的脑转移患者，我们也需进行应对症处理：对于颅内高压患者，可应用地塞米松、甘露醇降压。有症状的放射性脑坏死患者可用贝伐珠单抗进行治疗。对于这些患者可预防性应用抗凝治疗，不推荐预防性抗癫痫治疗。

综上所述，脑转移治疗需要多学科参与，对于实体瘤伴脑转移患者治疗，应通过肿瘤内科、肿瘤外科、放疗科、神经外科等多学科的密切配合，以实现患者的最大化获益。现有研究显示，常规的化疗在改善乳腺癌等实体瘤脑转移患者总生存的作用有限，但能够提高有效率，改善神经症状。手术治疗和放疗仍是脑转移的主要治疗手段。当前，分子靶向药物在乳腺癌脑转移的治疗中具有良好前景，目前抗HER2药物疗效确切，值得进一步探讨。总之，脑转移精准治疗还在路上。

专家简介

王涛

主任医师，医学博士，硕士研究生导师

解放军总医院第五医学中心肿瘤医学部

CSCO神经系统肿瘤专委会副主任委员

CSCO乳腺疾病专家委员会委员

北京乳腺病防治学会青委会副主任委员

中国抗癌协会乳腺病专业委员会常委