理论上而言，中枢神经系统淋巴瘤（CNSL）可来源于所有亚型的淋巴瘤，在总体上可分为原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）和继发中枢神经系统淋巴瘤（SCNSL）两大类。PCNSL是指局限于颅-脊柱轴的结外非何杰金氏淋巴瘤，无其它系统性累及的依据，累及部位：大脑>眼>软脑膜>脊髓；SCNSL是指系统性淋巴瘤累及中枢（软脑膜、脑实质）。临床上PCNSL的发生率要远远高于SCNSL。90%以上的组织学病理类型为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）， 且绝大部分为ABC亚型。PCNSL患者的预后远远落后于其它部位的弥漫大B细胞淋巴瘤。其临床特征主要表现为头痛、恶心、呕吐、共济失调或类似于癫痫发作等颅内占位的症状，中位发病年龄为65岁，男女比例约1.35∶1。由于PCNSL的发病部位为空间狭小的颅腔，故其平均起病时间较短（2.77个月），中位生存时间根据不同的预后因素从数个月到5年[1]。特殊部位侵犯（原发眼内淋巴瘤、脑脊液累及）的PCNSL，因其确诊的阳性率更低，诊断及治疗需格外关注。

美国血液学会推荐化疗敏感、能耐受化疗（fit）的PCNSL患者若符合纳入标准首选进入临床试验接受治疗，而对于不适合参加临床试验的PCNSL患者，则考虑以大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）为基础的化疗；而对于化疗不敏感、不能耐受化疗（unfit）的PCNSL患者则推荐其接受全脑放疗±激素维持治疗。

由于存在血脑屏障，在CNSL治疗药物的选择方面，应倾向于选择小分子、脂溶性、与血浆白蛋白的结合程度低的药物，这类药物通常具备较好的跨血脑屏障能力，从而在一定程度上能保证药物在脑组织中有较高的分布。在目前的NCCN指南中，PCNSL的推荐治疗药物主要包括了甲氨蝶呤（MTX）、利妥昔单抗、BTK抑制剂以及来那度胺等。

通过回顾近四五十年来PCNSL的治疗发展历程可发现：①PCNSL的最初治疗手段主要为全脑放疗。②在经过不断的研究探索后，R-CHOP曾经也被选择作为PCNSL的治疗方案，但RCT研究表明其疗效与全脑放疗并无显著的差异，因此在2000年之后R-CHOP便不再应用于PCNSL治疗中。③在经历了大约30~40年的研究探索之后，大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）逐渐成为治疗PCNSL的主干。④利妥昔单抗与化疗方案的联合在近年来开始应用于PCNSL的治疗中，并开展了诸多相关的RCT研究，部分研究证实了利妥昔单抗在PCNSL中的治疗作用。⑤有研究探讨了自体造血干细胞移植与全脑放疗在PCNSL巩固治疗中的疗效优劣性，结果显示两者并无差异，然而需指出的是，全脑放疗对于患者的脑功能具有不可逆性的损伤。IELSG 20/IELSG 32/ HOVON 105/ALLG NHL 24三项研究均认为大剂量MTX应作为PCNSL的基石方案。[2-4]

随着淋巴瘤分子发病机制的不断深入，靶向及免疫治疗策略开始应用于CNSL的治疗中，先后涌现了诸多的新型药物，例如BTK抑制剂、免疫疗法（如PD-1单抗或PD-L1单抗、CAR-T细胞疗法）、免疫调节剂等。另外，R-CHOP联合NGR-hTNF（肿瘤坏死因子α与NGR结合而成的CD13+靶向肽）在PCNSL治疗中也展现了不错的前景，这些药物的涌现为PCNSL的治疗带来了新曙光。在临床实际应用PD-1单抗或PD-L1单抗治疗PCNSL中，容易出现疾病超进展现象，临床上需警惕。

相关研究表明伊布替尼单药治疗复发或难治性PCNSL或原发性玻璃体视网膜淋巴瘤，总体缓解率（ORR）可达59%，中位PFS4.8个月[5]，而伊布替尼联合HD-MTX和利妥昔单抗的I 期研究， ORR为80%，中位PFS 9.2个月[6]。值得指出的是，BTK抑制剂联合化疗或将成为未来治疗PCNSL的重要方案，也是研究热点。此外，日本小野制药的新型BTK抑制剂Tirabrutinib也显示了较好的前景，在一项I/II期临床研究中[7]，共纳入44例复发/难治PCNSL患者，分为三组：320mg剂量组（n=20）、480mg剂量组（n=7）及禁食条件下的480mg剂量组（n=17），其结果显示：①整体ORR为63.6%，中位PFS为2.9个月；②480mg剂量组与320mg剂量组相比， ORR和PFS均更优。

相比其它BTK抑制剂而言，奥布替尼具有以下优势：①奥布替尼分子量更小，即将发表的数据显示其脑脊液浓度要明显高于传统BTK抑制剂。②结构优化后的奥布替尼具有更高的激酶选择性，避免了与其它激酶的相互结合，减少了脱靶效应，这在联合治疗中有明显的优势。因此，奥布替尼治疗CNSL的临床研究结果值得期待。

对于PCNSL的治疗，我总结如下：① HD-MTX仍是目前PCNSL一线治疗的基石，HD-MTX联合其它药物可提高疗效；②PCNSL的靶向药物治疗时代已经来临，BTK抑制剂成为靶向治疗新选择，相比传统BTK抑制剂，新型BTK抑制剂奥布替尼在脑脊液中的浓度较高，具有最佳的激酶选择性；③PCNSL具有高度的侵袭性，应根据其生物学行为及表观遗传学特征指导新型靶向药物的研发和联合治疗策略的制定。

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