张X，男，52岁，公务员。因“咳嗽、咳痰1月，加重10余天”于2018年3月5日入我院呼吸内科；

现病史：患者咳嗽、咳痰1月。

外院CT检查提示：1、两肺多发斑片状、结节影，性质待定，转移瘤？2、纵隔内多发肿大淋巴结；3、肝实质多发稍低密度影，性质待定（转移瘤可能性大）

肿瘤标志物示：癌相关抗原CA242＞500u/mL；癌胚抗原测定 39.51ug/L；CA125：125.95U/mL，

支气管镜示：双侧支气管炎症改变。

灌洗液涂片：见少量腺癌细胞。

胃镜示：胃体大片状病变性质待查（胃体ca？），考虑恶性肿瘤收入院；

既往史：高血压病史6年，最高血压130/100mmHg，规律予络活喜降压，2011年因“房颤”行射频消融术；

个人史：饮酒30余年，每月3次左右，高度白酒（56度），约半斤/次；

查体：PS 1分，S 1.83，左侧颈部可触及一约花生米大小淋巴结。

2018-03-08 PET/CT示：胃癌（？）并全身多发淋巴结转移、肝脏多发转移、双肺上叶多发转移；

2018-3-14经皮肝穿病理：符合胃癌并肝转移。

病理示：（肝）癌。

免疫组化结果：Glypican-3（-），Hepatocyte（-）不支持肝细胞癌，NapsinA（-），TTF-1（-），不支持肺癌转移；CEA（+），CK（+），CK19（+），CK20（-）CK7（+）。

（胃）中-低分化腺癌，取材浅，组织碎，未知深部浸润情况；

免疫组化：P21（-/+），CEA（+），P53（+），Ki67阳性率约为60%，D2-40（-），HER2（2+）；

 HER2荧光原位杂交检测结果判读：HER2基因有扩增

糖基抗原CA242>157.50U/mL；

糖基抗原CA724>300.00U/mL；

血常规、血生化：未见异常；

心脏超声：EF 78%；

二代测序结果：ERBB2拷贝数增加n=3.01（血浆）/n=3.02（新鲜组织）

KRAS及NRAS野生型、MET拷贝数增加n=8.79（血浆）/n=11.61（新鲜组织）

诊断：胃低分化腺癌合并肝、肺转移，并多发淋巴结转移HER2扩增

诊疗经过

2018-03-16至2018-5-9 予SOX+赫赛汀3周期

奥沙利铂 240mg/d1+替吉奥120/d1-14，赫赛汀440mg，出现IV度血小板下降，剂量减少20%。

2018-6-14至2018-10-19予5周期SOX+赫赛汀

奥沙利铂 190mg/d1+替吉奥 100mg/d1-14，赫赛汀440mg/d1。

2018-11-14 CT（8周期化疗后）：PD？

2018-11-19 PET/CT

胃壁代谢稍增高但未见明确的肿物，肝内低代谢结节考虑转移瘤治疗后活性减低，纵膈及右肺门两个淋巴结代谢增高，考虑转移瘤活性尚存、左侧颞骨局部骨质破坏并代谢增高，考虑转移瘤。

经科内讨论，建议患者继续原方案SOX+赫赛汀化疗，左侧颞顶交界区骨质破坏局部射波刀治疗。

2018-12-05行左颞骨病灶射波刀立体定向放疗，剂量：40Gy/3f。

2018-12-11行肝内病灶射波刀立体定向放射治疗，具体为：肝转移瘤病灶（4个）40Gy/3f；

2018-12-19、2019-01-23、2019-5-23、2019-7-11、2019-9-20、2019-12-9予6周期维持治疗（曲妥珠单抗440mg/d1+替吉奥 100mg/d1-14）

2020年4月复查：持续PR

肿瘤标志物：均正常

肝功能正常。

增强CT示：肝硬化

肝异常强化灶

考虑酒精性肝硬化可能性大，未基线使用替吉奥维持治疗。

2020-06-18复查胃镜

胃镜：1、食管静脉曲张（中度）2、胃体肿物：Ca? 3、胃体息肉（已钳除）4、门脉高压性胃病；

病理内镜诊断：1、（胃体息肉）低级别腺瘤性息肉。HP（-）。2、（胃体肿物）高级别上皮内瘤变，因取材表浅，未见浸润，故未能诊断为癌；

胃癌并肝转移化疗后，肝内转移灶大致同期；

慢性肝病，脾大、门脉高压（食管下段-胃底静脉曲张）；

双肾小囊肿；

右肺中叶外侧段、左肺上叶下舌段及右肺下叶后基底段慢性炎症；

右肺上叶前段实性微小结节，炎性结节？建议定期复查；

纵隔淋巴结转移瘤，复查大致同前。

液体活检结果：

病理报告结果：

病史小结：

治疗相关问题：

增强CT评估，目前疗效评估为持续PR，按PET/CT评估，胃部有新发病灶，疗效PD，患者目前疗效评估？

患者肝硬化原因不明确，考虑酒精性肝硬化可能性大，不除外化疗药物相关，下一步化疗药物？

患者液体活检示ERBB2未见突变，是否要抗HER2治疗？

专家点评

一般而言，失去手术根治机会的晚期胃癌，中位生存期难以超过12个月。本病例为分期较晚的胃癌患者，合并肝肺多发转移及骨转移，经过规范的化疗联合靶向（曲妥珠单抗，商品名：赫赛汀），将疾病很好地控制，甚至PR（部分退缩），使病人生存期已经达18个月，估计还会更长，我们拭目以待。这是非常成功的病例！

该病例的治疗有几点值得我们借鉴：

1、明确为晚期胃癌合并肝脏及肺部多发转移后，及时检测原发胃癌标本的HER2表达情况。免疫组化显示HER2（++），加做FISH，确认为HER2阳性。这为后期的靶向治疗奠定的基础。

2、按日本第5版《胃癌治疗指南》，HER2阳性晚期胃癌的A类推荐一线治疗为三药联合，即卡培他滨，顺铂，赫赛汀。该推荐来源于2010年Lancet发表的ToGA研究。该研究显示，双药化疗联合赫赛汀可将HER2阳性的晚期胃癌的中位生存期延长至16个月。本病例将化疗方案调整为适合东方人群的SOX化疗方案联合赫赛汀，取得了很好的效果。

3、EVIDENCE研究显示中国人群的HER2阳性晚期胃癌，以赫赛汀与奥沙利铂/卡铂+5-FU/S-1/卡培他滨联用，OS（总体生存）较ToGA研究的要长6个月左右。【参考：Shukui Qin， et al. J Clin Oncol 37，2019 (suppl; abstr 4025)】本病历符合EVIDENCE的研究结论。

4、对于失去了手术根治机会的晚期胃癌，适当的局部治疗是有一定的价值的。如对左颞骨转移病灶及肝转移灶以射波刀治疗，不但可以减少局部疼痛，提高生活质量，对于提高病人的总体生存也可能有一定的作用。

5、众所周知，胃癌的异质性很强，所以本病例定期行二代测序（NGS）及液体活检，了解肿瘤基因的变化情况。虽然其临床应用价值还需更研究去证实，但在精准医疗时代，这是一个很好的探索。本病例在后期的液体活检中ERBB2未检出突变，故停止了赫赛汀的治疗，仅以替吉奥维持治疗。

总之，HER2阳性晚期胃癌较HER2阴性晚期胃癌的预后更差，但当规范靶向治疗及化疗能及时跟上，预后可以大大提高。一般而言，胃癌HER2阳性率仅仅10%-15%左右，所以一定注意多点取材，及时规范固定标本，必要时加做FISH检测，尽量让这部分病人获得规范治疗，从而延长生存期。

病例报告者简介

周圣圣

广西医科大学第一附属医院肿瘤内科主治医师

硕士研究生

2013年毕业于广西医科大学肿瘤学专业

发表中文核心、SCI论文数篇

 

病例点评专家简介

刘合利

中南大学湘雅医院胃肠外科主任

医学博士，研究生导师，主任医师

中国医师协会微创外科医师委员会青委

中国医师协会胃肠道间质瘤诊疗专业委员会委员

中国抗癌协会胃肠间质瘤专业委员会委员

湖南省医学会胃肠间质瘤学组组长

湖南省医学会腹腔镜及内镜外科学组副组长

湖南省抗癌协会老年肿瘤专业委员会副主任委员

湖南省抗癌协会胃癌专业委员会委员

湖南省抗癌协会大肠癌专业会委员

《中国普通外科杂志》执行编委