GC012F研究是全球首个基于快速制备CART细胞的技术平台（FASTCARTM platform，24-36小时完成制备），同时靶向CD19和BCMA治疗复发难治性多发性骨髓瘤的多中心临床研究。GC012F的双靶CAR-T构造是通过穿膜区将BCMA和CD19单抗的单链可变区基因片段（scFv）与共刺激分子及CD3进行连接，旨在通过同时靶向BCMA和CD19两个靶点，同时兼顾骨髓瘤细胞及其前体细胞，显著提高肿瘤识别的有效性和持久性，进而加深疗效、降低复发风险。

本研究自2019年9月至2020年4月在国内的6家中心总计入组16例复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM）（中位年龄56岁，27-71岁），要求患者既往治疗至少≥2线或对蛋白酶体抑制剂PI及免疫调节剂IMiD呈现双重耐药的难治患者。入组患者的基线特征见表1，既往治疗线数为5线（2-7线），对PI或IMiD难治比例分别为94%和88%，25%接受过CD38单抗治疗，25%接受过自体干细胞移植，原发难治占19%，末线治疗难治占75%；细胞遗传学高危者占94%，双打击患者占19%，合并髓外病变者占31%。CART细胞回输量分为3个剂量水平：1x105/kg (DL1) (1例)，2x105/kg (DL2) (9例) and 3x105/kg (DL3) (6例) ，均为单次回输。

表1 入组患者的临床特征

经中位随访7.3个月（1.0-10.0月，截止2020.7.17），总体有效率为93.8%(15/16)，而且全部是≥VGPR，最快反应时间为28天，≥CR（CR/sCR）为56.3%(9/16)，特别在DL3高剂量组sCR高达100% (6/6) 。所有可评估的患者中，78.6% (11/14) 在回输后第1月获得MRD阴性，回输后第3月MRD阴性率升至100%  (11/11)，第6月MRD阴性率仍保持100%  (10/10)。DL3组的全部6例患者在回输后6个月仍处于持续的MRD阴性（<10-6）的sCR。（图1）

图1 疗效分析

表2 不良反应发生情况

表3 CRS发生情况

*CRS treated with Tocilizumab， vasopressors and dexamethasone

PK研究显示CART细胞中位增殖高峰在回输后第10天（8-14天）。安全性方面GC012F产品显示了非常良好的安全性（表2），14例(14/16， 87.5%)发生了1-2级CRS，仅2 例(2/16， 12.5%)发生3级CRS（表3）。中位CRS发生时间为回输后第6天，中位持续时间为4天。未发生中枢神经系统相关毒性。

本项研究较目前其他CART项目的显著优势首先是快速高效的细胞制备工艺，可以在距患者单个核细胞采集后短短24-36小时内完成足量自体CART细胞的制备，这与传统CART细胞制备所需的14-21天的必要周期相比，极大程度上缩短了患者的等待期，特别对于侵袭性进展的RRMM患者极具吸引力。

本研究在疗效方面亦展现了较同期其它CART产品的显著优势。在今年早些时间ASCO会议公布的KarMMa、EVOLVE及CARTITUDE-1研究均为国际上相对成熟有影响力的靶向BCMA 的CART研究，纳入的高危MM患者比例为27-35%，合并髓外病变患者比例为10-39%，中位既往治疗线数为5-6线。本研究纳入患者的中位既往治疗线数（5线）及合并髓外病变比例（31%）与其它3项研究旗鼓相当，但高危细胞遗传学比例（94%）显著高于其他研究。其他3项研究的ORR分别为73%、92%及100%，≥CR分别为33%、36%及86%，MRD-分别为94%、84%及81%，本研究中有效的93.8%患者全部为≥VGPR（≥CR 56.3%），高剂量组更是获得100% 的持续6个月的MRD阴性（小于10-6水平）的sCR，提示高剂量组在未增加CART相关不良反应的前提下，在已经多线治疗（包括PI、IMiDs、CD38单抗）的高危RRMM患者取得了高水平的持续深度缓解，既往CAR-T研究提示这种早期的深度缓解预示着低复发率及长期的生存改善。因此BCMA-CD19双靶FASTCAR-T是极具潜力及竞争力的CART产品，高效且安全的DL3剂量水平将在我们的2期研究中继续推进并验证。

专家简介

傅卫军

海军军医大学长征医院血液科主任

亚洲骨髓瘤工作组成员

全军骨髓瘤与淋巴瘤疾病中心主任

中华医学会上海血液分会委员

中国医师协会上海血液学分会委员

中国医药生物技术协会精准医疗分会委员

全军血液学专业委员会委员

上海免疫学会血液免疫专业委员会委员

上海市抗癌协会血液肿瘤专业委员会

《中国内科学年鉴》血液学专业编委

姜华

副教授、血液学博士、硕士生导师

上海长征医院血液科副教授

全军骨髓瘤与淋巴瘤疾病中心副主任医师、副教授

哈佛大学DANA-FARBER癌症研究所访问学者

上海医学会血液学专委会青年委员

全军血液管理专业委员会委员

上海浦江人才计划、上海科技进步一等奖、中华医学科技二等奖获得者

国家自然科学基金面上项目、青年项目负责人

第一作者SCI论文发表于leukemia、Mol Oncol、Clin Exp Med、Mol Cancer等

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