编者按：围手术期（Peri-operation period）是指从确定手术治疗时直至手术相关治疗基本结束的这段时间，一般从术前5~7天至术后7~12天。事实证明，围手术期是影响肿瘤患者术后远期生存的关键阶段，目前随着免疫治疗的兴起，其在肿瘤围手术期治疗中的价值也得到越来越多的重视。在“第十五届全国胃癌学术会议暨CGCC2020学术周”的免疫新视角分会场上，北京大学附属肿瘤医院陕飞医生针对肿瘤围手术期免疫治疗的话题进行了深入讲解，《肿瘤瞭望》特整理如下。

 

 

 

事实上，肿瘤的围手术期是一系列围绕肿瘤手术的多步骤综合体，依次包括院前等待、入院、术前准备、麻醉、手术、术后愈合及功能恢复。越来越多的证据表明，在这个相对较短的时期内实施干预可能对肿瘤患者的长期预后产生显著影响。

 

对于进展期肿瘤患者，尤其是诊断时已存在淋巴转移的患者，手术很难实现生物学意义的根治。研究表明，在手术后，多数进展期肿瘤患者的循环或淋巴系统中仍然存在以分散的单个肿瘤细胞或细胞团形式存在的微小残留病灶（MRD）。而围手术期包括免疫抑制、应激-炎症反应、促血管生成等多种因素，可能①促进微残留病灶逃避休眠；②促进微残留病灶增殖；③促进微残留病灶转移，最终导致肿瘤的复发和转移。因此，在围手术期这一关键阶段内开发优化宿主免疫和生理性抗肿瘤干预对于有效阻断肿瘤的转移进展尤为关键。

 

抗肿瘤免疫治疗是指通过激活或增强对恶性肿瘤的各种宿主细胞和/或体液免疫反应，诱导明显肿瘤和/或任何隐匿性病灶消退或生长停滞，从而防止局部和远处复发。

 

 

目前已知的免疫治疗途径包括：①直接激活免疫细胞：如免疫刺激细胞因子或Toll样受体(TLR)激动剂；②免疫检查点抑制剂：如抗CTLA-4或PD-1/PD-L1抗体；③免疫细胞治疗：嵌合抗原受体T细胞治疗（CAR-T）；④溶瘤病毒：如Oncolytic viruses；⑤免疫抑制因子阻断剂：如β受体阻滞剂或环氧合酶2(COX2)抑制剂；⑥免疫代谢策略：如免疫营养治疗及免疫增强剂。

 

 

在过去的十年中，免疫治疗给肿瘤治疗注入一剂“强心剂”。在一系列实体瘤中，几种免疫检查点抑制剂已被证明比传统化疗能更有效地延缓疾病进展，延长患者的生存。然而，目前各国批准的免疫治疗通常适用于后线治疗，在化疗失败，或出现复发性和/或转移性疾病时才开始免疫治疗。而这样的治疗策略可能无法充分发挥免疫治疗的全部潜力。

 

利用好围手术期提供的治疗窗口，在化疗对患者机体免疫造成不利影响前使用免疫治疗，从而充分对抗手术相关风险因素的不利影响，有效阻断肿瘤复发转移，成为围手术期免疫治疗的理论基础。其潜在优势包括：①切除原发肿瘤通常会减少肿瘤相关免疫抑制因子的产生（例如，肿瘤相关巨噬细胞分泌的IL-10和TGF-β或肿瘤细胞产生的前列腺素），因此在围手术期应用免疫治疗可增强早期清除MRD的有效性；②在残留肿瘤发展出各种新的免疫逃逸机制之前，抗肿瘤免疫应答的早期激活或恢复可最大限度地降低MRD转化为增殖转移灶的可能性，已有研究表明，在围手术期，通过免疫治疗激活的免疫细胞可更有效地控制循环肿瘤细胞，防止其迁移和转移定植。

 

当然，在围手术期常规或试验性使用免疫治疗也存在一些理论风险。除了对术后愈合的潜在影响外，包括诱导发热、乏力、白细胞减低等免疫相关不良反应的出现也可能导致手术延迟甚至是取消。

 

 

理想的围手术期免疫治疗应当具有以下特征：①快速诱导免疫反应；②无直接促肿瘤作用；③较好的手术安全性；④低应激响应。

 

考虑到围手术期是一个时间较短的阶段，因此适用于围手术期的免疫治疗应优先考虑可以快速诱导免疫应答的干预方式。例如术后早期开始免疫营养饮食，或使用胸腺肽α1等免疫增强剂。已经有研究表明，这些干预措施与胃癌患者术后免疫细胞数量，以及感染并发症发生率降低相关。而像抗CTLA-4抗体这样基于重复给药，需要数周或数月才能产生所需反应的药物则不适合用于围手术期的免疫治疗。

 

 

 

应避免使用可能具有直接促肿瘤作用的免疫治疗药物，例如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)已被证明可促进几种人癌细胞系的体外增殖。理论上，使用选择性免疫激活或预防免疫抑制的药物有助于规避上述风险。或者，可以选择合适的干预时间以最大化免疫激活和最小化潜在的促肿瘤作用。例如术前1天给予免疫治疗可能足以激活抗转移免疫应答，而不会对任何残留疾病提供显著获益。

 

免疫激活可能导致患者出现发热、心血管疾病、血糖水平异常、白细胞计数低下、肝功能异常和过度炎症反应，甚至出现全身炎症反应综合征及多器官功能衰竭，从而导致手术延迟/取消，或术后愈合延迟。因此，围手术期免疫治疗应优先选择免疫相关不良反应相关性较低的方案。

 

但我们也应当看到，多项临床研究表明在发生免疫相关不良反应的患者人群中可以观察到更好的免疫应答和远期疗效。最常见的免疫相关不良反应仍然是容易控制的疲乏、食欲下降、恶心以及腹泻。因此，至少在部分患者中，免疫治疗开始后立即发生的一定程度的发热和其他一过性免疫相关不良反应不应作为肿瘤手术的绝对禁忌证。

 

围手术期期间，患者需要面对疾病过程和后续治疗导致的焦虑相关的心理应激以及手术导致的生理应激反应。机体会发生各种激素和代谢变化：例如交感神经系统和下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴激活后儿茶酚胺和糖皮质激素水平升高，应激和手术组织损伤时前列腺素、炎症因子分泌增加等。这些因素都会导致明显的全身免疫抑制，从而削弱抗肿瘤免疫。多项临床前研究已表明，不同形式的应激可以降低甚至消除各种免疫刺激剂的疗效，其强度取决于应激反应的程度和持续时间，以及免疫治疗药物的给药剂量和时间。

 

因此，为了能够在围手术期的应激环境和时间范围内有效激活免疫系统，应当在可行的情况下尽量选择低应激响应的免疫治疗方案，并联合进行抗应激-炎症反应治疗，以减轻手术带来的生理和心理应激的影响。

 

在围手术期使用免疫调节干预，结合手术，可能改善癌症患者的预后，值得进一步研究以确定该策略的真实获益和风险。现有的免疫治疗以及新的方法在用于围手术期之前，需要开展深入的研究来确定对手术和术后愈合过程的真实影响，并根据围手术期的临床特点进行个体化定制。

 

专家简介

 

陕飞

副主任医师

北京大学肿瘤医院胃肠肿瘤中心一病区副主任

Advisors to the IDEAL Council

Members of the International Gastric Cancer Association

中国抗癌协会胃癌专业委员会青年委员会副主任委员

中国抗癌协会肿瘤大数据与真实世界研究专业委员会委员

中华医学会外科学分会营养支持学组委员

中国临床肿瘤学会青年委员

中国医师协会外科医师分会肿瘤外科医师委员会青年委员

中国医疗保健国际交流促进会外科分会青年委员

中华外科青年医师研究社胃肠外科研究组核心组成