编者按：黑色素瘤作为免疫治疗领域的排头兵，在CTLA-4及PD-1/L1辅助治疗研究中已有不俗表现，令众人期待下一个十年或将迎来从靶向到免疫治疗的春天。在2020年ESMO大会上，Keynote 054和CheckMate 238研究均更新了相关生存数据。北京积水潭医院牛晓辉教授与我们分享如下。
帕博利珠单抗与安慰剂在高危Ⅲ期黑色素瘤完全切除后的比较：EORTC 1325-MG/Keynote 054双盲Ⅲ期试验的无远处转移生存率的最终结果
在过去的十年间，黑色素瘤的辅助治疗经历了从单纯化疗到干扰素治疗，然后进入靶向治疗与免疫治疗的阶段，对临床实践产生了深刻的影响。免疫治疗常被称为肿瘤治疗领域的第三个里程碑，其应答持久、生存获益显著，但起效慢、在很多瘤种有效率相对较低。
黑色素瘤作为免疫治疗领域的排头兵，在CTLA-4及PD-1/L1临床研究中有不俗的表现，在伊匹木单抗相对干扰素优势（EORTC 18071 & E1609）和纳武利尤单抗相对伊匹木单抗优势（CheckMate 238）得到明确阳性结果后，帕博利珠单抗与安慰剂比较的Keynote 054研究也给我们带来了可喜的成绩。
本届ESMO大会报告的Keynote 054研究是一项帕博利珠单抗对比安慰剂在高危Ⅲ期黑色素瘤完全切除后的双盲Ⅲ期临床试验，评价无远处转移生存率的最终结果。该研究入组患者为年龄≥18岁、皮肤黑色素瘤转移至淋巴结的患者，AJCC-7分期为IIIA（至少一个淋巴结转移＞1mm）、IIIB或IIIC（无移行转移）。
从2015年8月到2016年11月，1019名患者被随机分为两组，每3周200毫克固定剂量的帕博利珠单抗（N=514）或安慰剂（N=505），共18次（1年），或直至疾病复发或毒性不可耐受。研究的主要终点患者的无复发生存（RFS），次要终点包括这两个群体的无远处转移生存（DMFS）。预计约423例DMFS事件（远处转移或死亡）时（HR为0.725），可以预见最终的DMFS分析。
▲Keynote 054研究设计
在2018年Eggermont等人发表于新英格兰杂志的2年随访结果中，已经看到了帕博利珠单抗相对于安慰剂的显著RFS获益，12个月RFS率分别为75.4%和61%，HR值是0.57，并且在PD-L1表达阳性和阴性人群中的HR值分别为0.54和0.47，均相对安慰剂组具有显著优势，RFS在PD-L1阳性组（77.1% Vs 62.6%），PD-L1阴性组（70.1% vs 55.6%）。在ⅢA、ⅢB和ⅢC期亚组的HR值分别为0.32、0.56和0.58，也说明在各个亚组中均具有显著差异。在BRAF野生型和突变型人群中的HR值分别为0.64和0.57，免疫治疗在突变型中的作用亦不容忽视。
在今年的ASCO大会上，Keynote 054又更新了3年随访结果（数据截止2019-09-30），HR值0.56，帕博利珠单抗组的3年RFS率为63.7%，相对于安慰剂组的44.1%有显著获益。BRAF突变和野生型的HR分别为0.51和0.66，远处转移发生率的HR值为0.55，帕博利珠单抗在远处转移生存方面具备显著优势。正是基于以上的研究数据，Keynote 054研究被一路看好。
在刚刚揭幕的2020年ESMO大会上，Keynote 054研究报告了最终DMFS数据。截至2020年4月，共报告了418个DMFS事件。中位随访3.5年，与安慰剂相比，帕博利珠单抗在总体人群（3.5年DMFS率：65.3% vs 49.4%；HR 0.60，95%CI：0.49~0.73；P＜0.0001）和PD-L1阳性肿瘤患者（N=853；HR 0.61；95%CI 0.49~0.76；P＜0.0001）中均可显著延长DMFS。在PD-L1阴性肿瘤患者（N=116；HR 0.49，99%CI 0.24~0.99）和其他亚组中，尤其是根据AJCC-7和-8分期以及BRAF突变状态，帕博利珠单抗对DMFS的影响相似。RFS改善得到证实（ITT人群的HR为0.59；95%CI：0.49~0.70）。
▼Keynote 054研究总体和亚组的3.5年DFS率
该项研究结果进一步证实了帕博利珠单抗在Ⅲ期病人辅助治疗中的优势，我们目前得到的数据为无复发生存和无远处转移生存，最终期待是否能够有总生存的获益，荟萃分析显示当RFS的HR值≤0.77时，可能预示着OS的获益，而本研究中的主要终点RFS均达到了预设，因此该项研究对于Ⅲ期黑色素瘤患者辅助治疗无疑是重磅强心剂，为免疫辅助治疗提供了循证医学证据。
纳武利尤单抗与伊匹木单抗在已切除Ⅲ/Ⅳ期黑色素瘤辅助治疗中的比较：来自CheckMate 238的4年无复发和总生存结果
和Keynote 054不同的是，CheckMate 238出道之时，黑色素瘤免疫治疗领域还没有太多的的选择，只有伊匹木单抗具备了优于干扰素的循证医学证据，并且其在EORTC 18071和 E1609两个研究中的剂量推荐上还出现了一些戏剧性的变化，归根结底就是因为伊匹木单抗的毒性太大，副反应发生几率和程度都比较高，许多患者因为副反应而不能坚持治疗。所以太需要一个低毒并有效的免疫检查点抑制剂来重整旗鼓。恰逢此时，CheckMate 238的优异成绩将纳武利尤单抗推上了历史舞台，本次ESMO大会报道了该研究的长期随访数据，包括48个月的RFS、DMFS和首次OS结果。
CheckMate 238研究是一项对比纳武利尤单抗（NIVO）和伊匹木单抗（IPI）在黑色素瘤辅助治疗中疗效和安全性的国际Ⅲ期研究，将年龄≥15岁且完全切除ⅢB/C或Ⅳ期黑色素瘤的患者按分期和PD-L1状态进行分层，并按1:1随机分配至NIVO组（3mg/kg Q2W；n=453）或IPI组（10mg/kg Q3W，4次给药，Q12W；n=453），治疗≤1y或直到疾病复发/毒性不可耐受。主要终点是RFS。次要终点包括OS和安全性以及DMFS探索性分析。
▲CheckMate238研究设计
在早期公布的研究结果中，NIVO以其低毒性和有效性在RFS方面超越IPI而被推荐为ⅢB、ⅢC、Ⅳ期辅助治疗的新标准，而今随访48个月的结果再次证明NIVO组患者的RFS优于IPI（HR 0.71；95%CI 0.60-0.86；P=0.0003），且NIVO治疗Ⅲ期患者的DMFS也有获益（HR 0.79；95%CI：0.63~0.99）。在48个月时，OS事件的数量（n=211）低于预期（n=302），两组患者的OS率相似：NIVO为78%（95%CI：73.7~81.5），IPI为77%（95%CI：72.2~80.3）（HR 0.87，95.03%CI：0.66~1.14，P=0.3148）。
▼CheckMate238研究的4年RFS、DMFS和OS
▲CheckMate238研究生存曲线（RFS和OS）
该项4年随访的结果进一步表明，对于具有高复发风险的Ⅲ/Ⅳ期黑色素瘤患者，虽然最终NIVO和IPI的48个月OS率相似，但NIVO治疗的RFS和DMFS与IPI相比仍然具备优势。在毒性反应方面，NIVO和IPI在晚期紧急治疗需求方面的安全性表现一致，而IPI报告的事件更多。从这项研究结果中虽然没有期待中的最终OS获益优势，但是NIVO仍然是作为恶黑免疫治疗的一种可选策略。
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国际保肢协会（ISOLS）中国区唯一Board Member东亚骨与软组织肿瘤协作组（EAMOG）前主席、常务理事《中国骨与关节杂志》副总编辑，担任34家SCI期刊审稿专家，以第一作者或通讯作者发表论文262篇，其中SCI文章44篇
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