日前，关键Ⅲ期研究CheckMate-649的主要结果已于2020 ESMO线上会议的主席研讨会单元发表。与单独化疗相比，纳武利尤单抗（欧狄沃，O药）联合化疗一线治疗不可切除的晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌（GEJ）或食管腺癌患者，取得了具有统计显著性及临床意义的总生存期（OS）及无进展生存期（PFS）获益。纳武利尤单抗是首个与化疗联合对比单独化疗用于胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌治疗，使患者OS和PFS显著获益的PD-1抑制剂。其中，在PD-L1表达阳性即联合阳性评分（CPS）≥5的患者中观察到OS和PFS获益，达到研究的两项主要终点。而在所有随机人群中同样也观察到OS获益。

 

在PD-L1表达阳性即联合阳性评分（CPS）≥5的患者中，纳武利尤单抗联合化疗组的中位OS（风险比[HR]：0.71；98.4%可信区间[CI]：0.59~0.86；P<0.0001）为14.4个月（95%CI：13.1~16.2），对照的单独化疗组为11.1个月（95%CI：10.0~12.1）。纳武利尤单抗联合化疗组的中位PFS（HR：0.68；98%CI：0.56~0.81；P<0.0001）为7.7个月（95%CI：7.0~9.2），单独化疗组为6.0个月（95%CI：5.6~6.9）。在此项研究中，纳武利尤单抗联合化疗的安全性特征与已知的纳武利尤单抗及化疗的安全性特征一致，未观察到新的安全性信号。

 

OS（PD-L1 CPS ≥5）

 

PFS（PD-L1 CPS ≥5）

 

在以免疫检查点抑制剂为基础一线治疗胃癌和食管癌的研究中，CheckMate-649是迄今为止开展的规模最大的随机、全球性Ⅲ期研究。

 

潘宏铭教授

CheckMate-649中国研究者

浙江大学医学院附属邵逸夫医院副院长

 

胃癌是中国第二大恶性肿瘤，发病率高，占全球的44%。死亡率高，占全球的50%。有约80%的患者一经确诊就是进展期，而通常情况下，晚期或转移性胃癌患者接受综合治疗后，其五年生存率只有约6%。因此，优化胃癌一线治疗效果是眼下最为急迫的临床需求。

 

CheckMate-649研究纳入了全球超过2000例的患者，其中中国患者占比达13.4%。因此，这一振奋人心的结果也是中国患者和医生的众望所归。今年3月，纳武利尤单抗已被国家药品监督管理局批准用于胃癌三线及以上的治疗，并在9月CSCO胃癌诊疗指南的晚期转移性胃癌三线治疗中，新增成为唯一被列为一级推荐、1A类证据的PD-1抑制剂。而随着CheckMate-649研究的详细数据发布，相信纳武利尤单抗联合化疗也有望成为胃癌一线治疗的新标准，全面引领免疫治疗在胃癌治疗中的变革。

 

研究结果显示，在PD-L1阳性且CPS≥1的患者和所有随机人群中，纳武利尤单抗联合化疗也均显示出具有显著统计学意义的OS获益。在所有随机人群中，纳武利尤单抗联合化疗组患者的中位OS为13.8个月(95%CI：12.6~14.6)，单独化疗组患者为11.6个月(95%CI：10.9~12.5) (HR:0.80；99.3%CI:0.68~0.94；P=0.0002)。在PD-L1阳性且CPS≥1的患者中，纳武利尤单抗联合化疗组患者的中位OS为14.0个月 (95%CI：12.6~15.0) ，单独化疗组患者为11.3个月 (95%CI：10.6~12.3) (HR：0.77；99.3%CI：0.64~0.92；P=0.0001) 。

 

OS（PD-L1 CPS ≥1 & 所有随机人群）

 

PFS（PD-L1 CPS ≥1 & 所有随机人群）

 

在所有级别与3~4级严重治疗相关不良事件（TRAEs）方面，纳武利尤单抗联合化疗组患者的发生率（所有级别22%，3~4级17%）略高于单独化疗组患者（所有级别12%，3~4级10%）。在纳武利尤单抗联合化疗组中，有36%和17%的患者分别因所有级别和3~4级TRAEs而停药，而单独化疗组则为24%和9%。就亚组数据而言，纳武利尤单抗联合化疗组的TRAEs在各亚组患者中的发生率基本一致。

 

此次CheckMate-649研究的成功，明确了纳武利尤单抗联合化疗在晚期胃癌一线治疗中的价值。展望胃癌免疫治疗的未来，仍有不少问题等待进一步探讨：例如，在目前晚期或转移性胃癌治疗手段非常有限的背景下，如何优化免疫疗法与其他药物联合使用的策略？对于CPS等分子检测指标，如何在未来通过其不同表达水平更好地指导患者的一线用药？期待CheckMate-649后续数据，能够为我们提供更完善的胃癌一线治疗指导，并为未来的探索奠定基础，让纳武利尤单抗及其联合治疗在胃癌治疗中发挥更大的力量，造福更多患者。

 

据悉在主席研讨会单元，另一项Ⅲ期研究CheckMate-577研究的主要结果也进行了公布。纳武利尤单抗作为辅助治疗用于经新辅助同步放化疗（CRT）和手术切除的食管癌及胃食管连接部癌（GEJ）患者，与安慰剂组相比，可使患者的中位无病生存期（DFS）延长一倍，且具有统计显著性和临床意义。

 

CheckMate-649是一项Ⅲ期随机、多中心、开放标签的临床研究，旨在评估与单独化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于治疗既往未接受过治疗的HER2阴性、晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者的疗效。研究主要终点为与单独化疗相比，纳武尤利单抗联合化疗用于PD-L1表达阳性即联合阳性评分（CPS）≥5患者的总生存期（OS），以及基于盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的无进展生存期（PFS）。关键次要终点包括接受纳武利尤单抗联合化疗治疗的CPS≥1患者以及所有随机患者的OS，以及接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比单独化疗治疗患者的OS及至症状恶化时间（TTSD）。

 

纳武利尤单抗联合化疗组的患者接受纳武利尤单抗360 mg联合卡培他滨和奥沙利铂（CapeOX）治疗，每3周一次；或接受纳武利尤单抗240 mg联合5-氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂（FOLFOX）治疗，每2周一次。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组患者接受纳武利尤单抗1 mg/kg联合伊匹木单抗3 mg/kg治疗，每3周一次，连续用药四个周期后，序贯纳武利尤单抗240 mg，每2周一次。化疗组患者分别接受FOLFOX治疗，每2周一次，或CapeOX治疗，每3周一次。所有患者持续治疗至两年，或直至疾病进展、不可耐受毒性或撤回知情同意。