胃神经内分泌肿瘤是消化系统神经内分泌肿瘤常见类型，其中以1型胃神经内分泌肿瘤（1型g-NENs）最为常见。尽管生物学行为相对惰性，但临床上极易复发，如何治疗和预防复发是1型g-NENs的治疗上的难点与痛点。近期United European Gastroenterol J（IF=3.453）发表了一篇关于生长抑素类似物（SSA）用于1型g-NENs的系统综述和meta分析文章，我们特邀中国医学科学院肿瘤医院王贵齐教授和刘勇博士进行深入点评。从中我们可以初步看到，长效SSA用于病变复发、多发或不能通过内镜有效管理和切除的1型g-NENs，可以有效的缩小肿瘤、预防复发，同时，安全和耐受性好。
系统综述概述
1型g-NENs是胃底/体部肠嗜铬样（ECL）细胞在升高的胃泌素刺激下不断增殖而形成的，而SSA在抑制胃泌素释放的同时还可以抑制ECL细胞增殖。因此，理论上，SSA可用于抑制1型g-NENs的发生、发展。然而，目前对于SSA在1型g-NENs中的疗效和治疗时机尚不明确。为此，来自意大利的学者开展了一项系统综述和荟萃分析，阐述了SSA治疗1型g-NENs的作用。
该研究采用相关关键词进行计算机文献检索，识别过去15年中发表的所有相关文献。最终纳入8项涉及SSA治疗1型g-NENs的研究。该研究发现，SSA治疗1型g-NENs的完全缓解率约为25-100％。当只考虑其中6项前瞻性研究时，各研究间无显著异质性，患者累积完全缓解率高达84.5%(置信区间73.8-92.8)。其中3项研究评估了1型g-NENs在使用SSA 12个月，停药后的复发情况，中位随访34个月后，累积复发率为30.2%(置信区间13.1-50.6)。
总体而言，SSA对于病灶多发或经常复发而不能通过内镜有效管理或切除的1型g-NENs患者，具有很好的缓解率和安全性。使用SSA 停药34个月后累积复发率为 30.2％。
专家点评
王贵齐 教授
中国医学科学院肿瘤医院
刘勇 博士
中国医学科学院肿瘤医院
胃神经内分泌肿瘤发病率约占消化系统神经内分泌肿瘤的8.7~23%，其发病率在过去几十年中增长了7-10倍。1型g-NENs是其中最为常见的类型，它的发生与慢性自身免疫性萎缩性胃炎造成的高胃泌素血症相关，其发病率女性较高，年龄多大于50岁。1型g-NENs多为偏良性、惰性的肿瘤，但当肿瘤直径＞10mm时，是存在恶性潜能的。目前，1型g-NENs治疗多采取侵入性较小的内镜下治疗，≤10mm的病变建议内镜下切除，＞10mm但未累及固有肌层的病变，建议行内镜下黏膜切除术（EMR）或内镜黏膜下剥离术（ESD）。外科手术则适用于病变累及胃壁固有肌层或淋巴结可疑转移的患者。然而，1型g-NENs是一种多发且易复发的疾病，指南对于多发病变（病变数目≥6个）、复发病例、病变浸润超过黏膜下层、以及＞20mm的病变却未给出明确的治疗建议。另外，欧洲神经内分泌肿瘤协会（ENETS）将病变数目6作为治疗选择的截断值也缺乏确凿的科学依据。胃窦切除术虽然可以降低胃泌素水平，但因数据较少且术后仍然存在复发风险，故其临床实际应用价值可能并不高。
长效生长抑素类似物（SSA）可以抑制胃泌素分泌及神经内分泌细胞的增殖。应用长效SSA治疗1型g-NENs，可以降低胃泌素和CgA水平，甚至使其正常化，同时可以抑制肿瘤细胞的生长。但因长效SSA治疗1型g-NENs停药后存在较高的复发率，所以其在临床上的应用仍存在争议。并且，长效SSA治疗1型g-NENs治疗时长也并不明确。
今年一篇关于评估长效SSA治疗多发或复发1型g-NENs疗效的文献综述和meta分析发表在欧洲胃肠病学杂志（United European Gastroenterology Journal）。这篇文献入组的研究均为病变多发（病灶≥6个）、或浸润超过黏膜下层、或肿瘤直径＞20mm、或病变复发的“高危”1型g-NENs，应用长效SSA（奥曲肽或兰瑞肽）对其进行治疗，入组的研究随访时间均超过1年。此荟萃分析一共纳入了8项研究，包括6项前瞻性研究和2项回顾性研究，共计117名患者。其中，4项研究使用的SSA为奥曲肽，3项研究同时使用了奥曲肽和兰瑞肽，1项研究未提及具体用药名称。奥曲肽的使用剂量是20-30mg/次，兰瑞肽的使用剂量是60-120mg/次，用药间隔均为4周/次。该研究的目的主要为评价长效SSA治疗“高危” 1型g-NENs的疗效及安全性。
8项纳入的研究显示，应用长效SSA治疗1型g-NENs 12个月完全缓解率为25-100%。其中，最大回顾性研究（36例患者）应用长效SSA治疗1型g-NENs 12个月完全缓解率为76%，最大前瞻性研究（15例患者）应用长效SSA治疗1型g-NENs 12个月完全缓解率为73%。因8项研究存在较大的异质性，排除2项回顾性研究，对6项前瞻性研究（49例患者）进行meta分析显示，应用长效SSA治疗1型g-NENs的完全缓解率为84.5%(95% CI 73.8–92.8)。另外，6项研究报告了生化缓解率，研究中所有患者CgA和胃泌素的下降程度均超过基线值的50%，生化缓解率为100%。8项研究中有3项评估了复发率，meta分析提示，经过34个月的随访的1型g-NENs累积复发率为30.2%(95% CI 13.1–50.6)。关于长效SSA治疗时长目前并无统一的标准，但大部分研究推荐治疗时长应达到12个月。
长效SSA治疗常见的副作用包括腹痛、便秘、腹泻、脂肪泻、注射部位疼痛、恶心和呕吐等。而甲状腺功能减退、胆囊炎、胆结石、急性胰腺炎、脱发、急性肝炎、高胆红素血症、高血糖、低血糖和QT间期延长这些副作用也有发生的可能，但文献报道较为少见。7项纳入的研究报道了不良反应事件，不良反应包括了腹部不适、胆道结石、腹泻、疲劳、体重减轻。7项研究中，应用长效SSA治疗1型g-NENs不良反应发生率为0-88%。在报告88％不良事件的研究中，肠胀气为主要症状，9例患者中8例出现此症状。如果仅纳入显著的临床不良反应事件，其发生率仅为2-8%。综上所述，应用长效SSA治疗1型g-NENs是安全的。
尽管关于SSA治疗1型g-NENs患者仍存在争议，且指南也不推荐将其作为1型g-NENs的一线治疗方案，但综合上述的研究结果，长效SSA适用于治疗复发病变、多发病变或无法行内镜下切除的病变。使用SSA是基于1型g-NENs相对惰性的特点，同时，SSA可以抑制G细胞分泌胃泌素和ECL细胞的增殖。对于这些复发病变、多发病变，应用长效SSA进行治疗有可能避免部分患者接受外科手术等过度治疗方案，且它可以替代胃窦切除术。同时，研究也显示长期应用SSA是安全的、可耐受的。当然，这些研究也存在一定的局限性和偏倚，希望今后可以开展一些前瞻性的临床研究来评估SSA治疗1型g-NENs的安全性及有效性，以期为患者提供更为适合且有效的个体化治疗方案。
专家简介
王贵齐教授
中国医学科学院肿瘤医院内镜科 主任/博士生导师
全国政协委员
国家卫健委疾病预防控制局癌症早诊早治专家委员会（农村）主任委员
ESD医师培训专家委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤内镜专业委员前主任委员
中国医师学会消化内镜学专业委员会副主任委员
中华医学会北京分会消化内镜学专业委员会副主任委员
国家卫健委疾病预防控制局癌症早诊早治专家委员会食管癌/贲门癌专家组组长
中华医学会消化内镜学专业委员会超声学组副组长
国家卫健委疾病预防控制局癌症早诊早治专家委员会胃癌/肺癌专家委员会委员
中华医学会消化内镜学专业委员会委员
中华医学会消化内镜学专业委员会外科学组委员
《中华消化内镜杂志》编委
专家简介
刘勇博士
中国医学科学院肿瘤医院内镜科 医师
中国抗癌协会肿瘤内镜学专业委员会青年委员
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