近期，Journal of Thoracic Oncology杂志发表了产国三代EGFR-TKI类药物——艾氟替尼(Alflutinib，AST2818)治疗T790M突变阳性患者的疗效及安全性。这项研究包括I期剂量爬坡及II期队列扩展两部分，两部分均为多中心、前瞻性、单臂临床研究，旨在评估艾氟替尼治疗一代EGFR-TKI进展且携带T790M突变的晚期NSCLC患者的安全性、耐受性、抗肿瘤活性及药代动力学。

 

所有入组患者年龄≥18周岁，组织学/病理学确诊的不可手术的NSCLC患者，经过一代/二代EGFR-TKI治疗后进展且携带T790M突变。允许原发性T790M突变的患者入组，允许无症状/稳定的脑转移患者入组。I期剂量爬坡设定5个剂量组，分别为20 mg、40 mg、80 mg、160 mg和240 mg，采用传统的“3+3”模式进行爬坡。患者应当持续接受治疗，直至疾病进展、出现不可耐受的毒性或撤销知情同意书。剂量限制性毒性定义为：出现治疗相关的4度血液学毒性、3度及以上非血液学毒性、有症状的心功能不全、间质性肺疾病及因不良反应导致治疗终止超过7天。患者基线接受相关部位的CT及MRI检查，第1-16周每6周进行一次评估，第17周后每12周进行一次疗效评估。

 

I期爬坡的主要研究目的是探索药物的最大耐受剂量、剂量限制性毒性，关键次要终点为研究者评估的ORR及DCR；剂量扩展阶段的主要研究终点为独立评审委员会评估的ORR，次要研究终点为独立评审委员会评估的DCR、反应持续时间、PFS、安全性、耐受性及药代动力学。本研究不进行严格的假设检验及样本含量计算。

 

研究结果

 

从2016年11月至2018年7月，共筛选215例患者并有130例患者入组(14例剂量爬坡，116例剂量扩展)，数据截止日期为2018年10月30日，此时61%的患者仍然接受治疗，艾氟替尼的中位暴露时间为7.4个月。

 

安全性：艾氟替尼在所有剂量均展现出了良好的安全性(包括240mg)，未观察到剂量限制性毒性，因此在爬坡阶段未出现最大耐受剂量。97%的患者出现全因不良事件，其中19%的患者为3度及以上不良事件，15%为严重不良事件。最常见的分别为白细胞降低(28%)、腹泻(19%)、咳嗽(19%)、ALT升高(19%)等。而基于研究者评估，79%的患者出现任何级别的治疗相关不良反应，其中8%为3度及以上不良反应，最常见的为中性粒细胞下降、血小板下降及贫血(均为2%)。2例患者出现治疗相关严重不良事件(40mg剂量组的肝损及240mg剂量组的高尿酸血症)。6%的患者出现QT间期延长，除1例评估为3度外，其余均为1-2度，2例患者导致治疗中断。

 

分别有3%和8%的患者因治疗相关不良反应导致剂量降低及治疗中断。数据截止时，共有6例患者出现死亡，2例因疾病进展，脑积水、脑梗死及猝死各有1例，均考虑为可能与治疗无关，最后1例患者为撤销知情同意后死亡，因此原因不明。

 

疗效：剂量爬坡阶段研究者评估的整体ORR为50.0%，20 mg、40 mg、80 mg、160 mg和240 mg剂量组的ORR分别为50.0% (1/2)、66.7% (2/3)、66.7% (2/3)、66.7% (2/3)及0% (0/3)，DCR为85.7%。剂量拓展阶段，研究者评估的ORR为76.7%，DCR为82.8%。40 mg、80 mg、160mg和240 mg剂量组的ORR分别为83.3% (5/6)、77.8% (35/45)、78.0% (39/50)和66.7%(10/15)，未观察到明显的剂量-反应关系(图1)。

 

图1. 患者的剂量-反应关系

 

患者靶病灶平均缩小程度为-51%(图2)。

 

图2. 患者的ORR

 

至2018年10月30日，89例评估为PR的患者中，16例患者出现进展，2例患者死亡。中位反应持续时间未达到，中位PFS为11.1个月。反应持续时间及PFS均在80mg或更高剂量组的患者中疗效更高(图3)。

 

图3. 独立评审委员会评估的反映持续时间(上)及PFS(下)

 

17例患者存在中枢神经系统转移，独立评审委员会评估的ORR和DCR分别为70.6%和88.6%，40 mg、80 mg、160 mg及240 mg的ORR分别为50.0% (1/2)， 100.0% (4/4)、66.7% (6/9)和50.0% (1/2)，中位反应持续时间和PFS分别为8.4个月和9.9个月(图4)。

 

图4. 基线存在CNS转移患者的ORR

 

结论：艾氟替尼治疗携带T790M突变的晚期NSCLC患者(包括有脑转移患者)有效，毒性可接受。目前进一步研究正在进行中。

 

文献来源：

 

https://www.jto.org/article/S1556-0864(20)30031-9/fulltext

 

三代EGFR-TKI治疗前进行分子病理学检查以明确T790M突变状态十分必要，以ctDNA为代表的液体活检技术，因其实时、微创的特点，提供了一个潜在的诊断选择。几项回顾性研究发现，基于Cobas及dd-PCR的检测方法可以指导奥希替尼的应用，而Cobas方法也是目前FDA批准的唯一检测手段，但目前尚缺乏前瞻性数据。近期，Cancer杂志发表了一项前瞻性研究，以探索基于外周血检测T790M突变的可行性及接受奥希替尼治疗的疗效，本研究旨在探索外周血T790M突变阳性患者接受奥希替尼治疗的疗效及安全性(无论患者组织T790M的突变状态)。

 

该研究是一项多中心、研究者发起的单臂II期临床研究。入组患者年龄≥20岁，有组织病理学或细胞病理学确诊的肺腺癌，既往经过一/二代EGFR-TKI治疗后进展且基于外周血检测发现T790M突变(无论组织突变状况，外周血采集量为18ml)，检测方法为Cobas法或dd-PCR法，PS评分0-1分。允许无症状/稳定性脑转移患者入组，但既往接受过CO-1686、ASP8273等三代药物治疗的患者不能入组。奥希替尼治疗应当在一代/二代药物停药后8天或5个半衰期后开始或细胞毒药物治疗14天后开始，既往有间质性肺病或放射性肺炎的患者不能入组。

 

符合入组标准的患者给予80mg奥希替尼治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。疾病进展后，若医生认为患者继续治疗有获益，则允许继续接受治疗。治疗过程中，如出现3度及以上与疾病无关的不良事件，允许治疗中断。若该不良事件可以在3周内恢复至2度及以下，奥希替尼可继续原剂量或减剂量治疗(40mg)，但出现任何级别角膜溃疡及间质性肺炎的患者不允许继续奥希替尼的治疗，若患者不能在3周内恢复至2度及以下，则患者出组。每6周进行一次疗效评估。研究的主要终点为基于Cobas检测方法的ORR，次要终点为PFS及OS。

 

研究结果

 

自2016年6月至2017年11月，来自日本22家中心的共计276例患者接受筛选，74例(26.8%)的患者T790M突变阳性，其中53例患者接受奥希替尼治疗，患者入组流程如图5。

 

图5. 患者入组流程图

 

其中45例患者两种方法检测均为阳性，5例患者Cobas法检测阳性而dd-PCR法检测阴性，3例患者Cobas法检测阴性而dd-PCR法检测阳性(图6)。

 

图6. 基于不同检测方法的T790M检测结果

 

患者中位年龄67岁，2/3的患者为女性，所有患者均为腺癌且携带19del或21L858R突变，7.5%的患者携带原发性T790M突变，66%的患者从不吸烟，22.6%的患者PS评分为0分，62.3%的患者入组时存在转移，22.6%的患者为术后复发，24.5%的患者存在脑转移，30.2%的患者既往接受过2线及2线后化疗。

 

疗效：截止2018年5月，共有28例患者出现进展事件，中位随访时间为12.0个月。基于Cobas评估T790M突变阳性患者接受奥希替尼治疗的ORR为55.1% ( n=49， 95% CI， 40.2%-69.3%)，DCR为93.9% (95% CI， 83.1%-98.7%)，52例经Cobas或dd-PCR方法评估的ORR和DCR分别为53.8% (95% CI， 39.5%-67.8%)和92.3% (95% CI， 81.5%-97.9%)。52例患者中，奥希替尼的中位治疗强度为87.6%，84.6%的患者出现瘤体缩小(图7)。14例患者同时接受了组织及外周血检测，其中9例患者组织检测阴性而外周血检测阳性，这9例患者中，5例患者从奥希替尼的治疗中获益。

 

图7. 患者的瀑布图

 

52例患者的中位PFS为8.3个月(95% CI: 6.9-12.6个月)(图8)，46.2%的患者仍然接受奥希替尼的治疗。患者6个月、12个月及18个月的PFS率分别为66.5% (95% CI: 51.7%-77.7%)、41.2% (95% CI: 25.8%-56.1%)和33.7% (95% CI: 18.8%-49.4%)。数据分析时，16例患者出现死亡，中位OS尚未成熟。

 

图8. 患者的PFS

 

安全性：最常见的任何级别不良反应分别为白细胞下降 (22.6%)、血小板下降(22.6%)、腹泻(35.8%)以及甲沟炎(30.2%)。治疗相关的3度及以上不良反应包括白细胞下降(5.7%)、肝酶升高(5.7%)、食欲下降(3.8%)、肺炎(3.8%)、腹泻(1.9%)以及甲沟炎(1.9%)。13.2%的患者出现间质性肺炎，并导致1例患者死亡。分别有3.8%、45.3%和15.1%的患者因治疗相关的不良反应导致剂量降低、暂时性治疗中断及停止治疗(图9)。

 

图9. 患者不良反应

 

文献来源：

 

https://acsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/cncr.32749