郭军教授

北京大学肿瘤医院

 

牛晓辉教授

北京积水潭医院

 

这场聚焦黑色素瘤研究进展的专业学术会议，引起了全国各地长期关注恶黑诊治的专家学者的高度关注和热情参与。CSCO恶性黑色素瘤专家委员会主任委员郭军教授、CSCO肉瘤专家委员会主任委员牛晓辉教授共同担任大会主席。会议邀请了国内黑色素瘤领域知名专家，分别介绍和讨论了2019ASCO大会黑色素瘤领域新进展、2019年CSCO黑色素瘤指南靶向治疗解读、恶性黑色素瘤BRAF突变和BRAF/MEK抑制剂作用机制、BRAF突变晚期黑色素瘤靶向治疗及BRAF突变黑色素瘤辅助治疗等议题。

 

2019ASCO黑色素瘤领域新进展

 

大连医科大学附属第一医院刘基巍教授介绍了刚刚结束的2019ASCO大会上黑色素瘤领域的最新研究进展。在靶向治疗领域，COMBI-D和COMBI-V的5年汇总分析（Abs.9507）证实了达拉非尼+曲美替尼（D+T）治疗的长期生存获益。该汇总分析共纳入563例D+T患者（COMBI-D，n=211；COMBI-V，n=352），结果可见4年和5年的PFS率和OS率相似且稳定：4年和5年的PFS率分别为21%（95%CI，17-24%）vs 19%（95%CI，15-22%），4年和5年的OS率分别为37%（95%CI，33-42%）vs 34%（95%CI，30-38%）。针对不同肿瘤负荷患者的进一步分析表明，低肿瘤负荷患者（在基线LDH正常且转移灶小于3个器官部位的患者）使用D+T的长期获益更为显著，5年无进展生存率和总生存率分别为31%和55%。

 

COMBI-D和COMBI-V汇总分析的5年PFS和OS结果（2019ASCO；Abs.9507）

 

在此基础上，COMBI-I研究（Abs.9531）是一项达拉非尼+曲美替尼+PD-1单抗用于晚期BRAF V600突变黑色素瘤患者一线治疗的随机、双盲、安慰剂对照的III期研究。该研究分为三部分，共纳入536名患者，目前发表的第一和第二部分结果已显示，该联合治疗可显著提高应答率。

 

COMBI-I第一部分和第二部分的研究结果

（2019ASCO；Abs.9531）

 

德国ADOReg黑色素瘤登记处的一项非干预性真实世界登记研究（Abs.9505）提示，PD-1单抗耐药后，免疫联合治疗和BRAF/MEK抑制剂再治疗PFS更长。CheckMate 204研究（Abs.9501）证实，伊匹单抗联合纳武单抗在有症状的黑色素瘤脑转移患者中具有良好的疗效和安全性。一项来自16个国际黑色素瘤治疗中心的回顾性研究（Abs.9502）探索了（Ⅲ/Ⅳ期患者术后）PD-1单抗治疗的复发情况及后续治疗，结果提示复发后再用伊匹单抗+PD-1单抗的治疗反应为24%-40%，而BRAF突变患者对BRAF/MEK抑制剂的治疗反应高达78%-90%。对于晚期粘膜黑色素瘤的一线选择，北京大学肿瘤医院郭军教授领导的CT02023710 研究（Abs.9521）表明，化疗联合贝伐珠单抗治疗，可进一步提高RR和延长PFS、OS，且耐受性良好，是粘膜黑色素瘤的新选择。

 

2019年CSCO黑色素瘤指南靶向治疗部分解读

 

来自吉林大学第一医院的吴荻教授分享了2019版CSCO黑色素瘤指南中靶向治疗部分的亮点。对于晚期皮肤、肢端黑色素瘤没有脑转移的患者，选择靶向还是免疫，取决于肿瘤的突变状态、肿瘤负荷、疾病进展速度等因素，而化疗+抗血管生成药物，由于考虑可及性及临床需求，也作为推荐。对于携带BRAF突变的患者，BRAF抑制剂单药为一线治疗Ⅰ级推荐，达拉非尼+曲美替尼等BRAF抑制剂+MEK抑制剂靶向联合也是一线治疗推荐。对于不可切除或晚期粘膜黑色素瘤的治疗，化疗+抗血管生成药物为一线治疗Ⅰ类推荐；对于携带BRAF突变的患者， BRAF抑制剂单药为Ⅰ类推荐，BRAF抑制剂+MEK抑制剂为Ⅱ类推荐。吴荻教授随后分享了国内外黑色素瘤领域一些重要的研究进展。

 

表1. 晚期皮肤黑色素瘤的治疗原则（2019CSCO黑色素瘤诊疗指南）

 

 

恶性黑色素瘤BRAF突变和BRAF抑制剂+MEK抑制剂作用机制

 

福建省肿瘤医院陈誉教授指出，BRAF基因突变是肿瘤驱动突变，是影响恶性黑色素瘤预后的重要影响因素，其通过激活MEK/ERK信号通路促进肿瘤的发生发展。BRAF基因功能区或非功能区突变位点多达200多个，而V600是其突变的热点区域。BRAF突变大致可分为三类，即突变是否具有激酶活性（Ⅰ类，比如代表位点V600D/E/K/R）、激酶活性是否依赖于RAS活化（Ⅱ类）、BRAF基因二聚化（Ⅲ类）。突变位点不同，功能不同，决策亦不同；而“异病同治”理念目前仅限于探索阶段，临床上仍需根据突变位点、 分型以及病种特点来选择治疗策略。比如单靶点BRAF抑制剂的有效条件是Ⅰ类突变、单体构象和非RAS依赖；达拉非尼治疗V600E/K突变黑色素瘤的ORR可达50%。

 

陈誉教授同时介绍到，BRAF抑制剂+MEK抑制剂对MAPK通路信号进行双重抑制，可进一步提高疗效，降低皮肤增殖毒性。COMBI-V、COMBI-D和COMBI-AD等研究已经证实，BRAF V600E/K突变阳性黑色素瘤，BRAF抑制剂+MEK抑制剂治疗具有增效减毒的显著优势。D+T可延缓BRAF抑制剂单药耐药，改善患者PFS、ORR和OS，延长治疗反应时间。D+T在晚期黑色素瘤以及辅助治疗方面展现了很好的临床数据及转化基础研究数据，推动黑色素瘤的临床实践。

 

BRAF抑制剂+MEK抑制剂联合治疗的作用机制示意图

 

晚期BRAF突变黑色素瘤靶向治疗的思考

 

北京大学肿瘤医院斯璐教授指出，中国黑色素瘤分型特点是肢端和黏膜型较多，且中国的BRAF突变黑色素瘤中，90%以上都是V600热点突变。相较于化疗，近年来靶向治疗使得BRAF突变晚期黑色素瘤患者的疗效明显提升，D+T的双药联合方案已经成为国内外指南推荐的一线治疗方案。斯璐教授从大家对BRAFV600突变患者使用BRAF抑制剂±MEK抑制剂的几个常规认识提出几方面问题，并结合国内外研究寻找答案。

 

（1）双药疗效＞单药？单药ORR大约为50-60%，COMBI-D等两药联合方案的研究均可见，D+T治疗的ORR提高到了66%，亚洲人群也达到61%（但二线治疗占多数），总体上双药(BRAFi+MEKi)疗效是大于单药的。

 

（2）靶向药物没有长期疗效？2019年ASCO报道的COMBI-D和COMBI-V汇总分析显示，5年OS率达到34%，且基线肿瘤负荷和LDH水平低预后更好。

 

（3）中外患者疗效不一致？D+T联合治疗的中国研究与全球研究相比ORR一致，PFS略低于全球，原因可能是中国研究中大部分患者均在入组前接受过2种以上的治疗，与全球研究有基线特征差异。

 

（4）从2019年ASCO数据来解读，缓解深度（deep response，DpR）与PFS和OS的延长具有相关性。时间相关性终点的改善与缓解深度的大小具有相关性，表示肿瘤减少最大化至关重要，即肿瘤缓解越明显可能越能获得长期OS获益。肿瘤缓解深度的分析，为新的治疗和联合方案应用于转移性黑色素瘤时，提供了一个临床结局的预测指标。

 

（5）中国人群的毒谱不一致？对于某些药物副反应，确实存在中外患者差异，比如维莫非尼以皮疹、关节痛、光敏感常见，D+T以发热、贫血、白细胞降低常见。

 

肿瘤缓解深度（DpR）与生存率相关（2019ASCO；Abs.9508）

 

BRAF突变恶性黑色素瘤的辅助治疗现状

 

复旦大学附属肿瘤医院罗志国教授指出，中国黑色素瘤分型特点是肢端和黏膜型较多，BRAF 突变率25.9%；在所有初诊患者中，分期为Ⅲ/Ⅳ期的患者占比较高；而部分可手术切除的黑色素瘤患者，依然具有较高的复发率，总生存期并不理想。对于一些具有高/极高复发风险的可切除黑色素瘤患者，恰当的辅助治疗有助于进一步改善患者生存预后，CSCO和NCCN等国内外权威指南均有针对不同部位或分子分型的黑色素瘤进行辅助治疗推荐，包括高剂量干扰素、靶向治疗、免疫检查点抑制剂、化疗等系统治疗和放疗等。

 

对于高危/极高危BRAF突变阳性黑色素瘤患者，既往研究表明一旦已经出现转移，该突变与预后较差相关。目前相关研究提示，D+T治疗BRAF V600突变患者具有显著优势。COMBI-AD研究显示，针对BRAF突变型Ⅲ期黑色素瘤患者，D+T较安慰剂显著降低了51%的疾病复发风险，4年无复发生存率达到54%，显著改善DMFS和OS；治愈率模型（Cure-Rate Model）显示，54%患者可能被D+T治愈；且药物安全性数据显示D+T具有良好的安全性。

 

COMBI-AD研究：D+T较安慰剂显著降低了51% 疾病复发风险

（Hauschild A， et al. J Clin Oncol.）

 

结语

本次会议，专家集中展示了黑色素瘤领域的最新研究进展和指南更新情况，随后，与会专家针对目前普遍关心的热点问题展开了热烈讨论。通过本次会议，大家对目前黑色素瘤领域的诊疗现状尤其BRAF突变黑色素瘤的特点、诊断、治疗现状、研究热点等有了更加清晰的认识和理解，将为临床实践提供更好的指导，使更多患者获益。

 

 

 

注：达拉非尼和曲美替尼尚未在中国获批