绝经后女性，68岁，6年前发现右侧Ⅱ期（T2N1）浸润性乳腺导管癌，穿刺活检显示肿瘤组织学分级2～3级，同侧腋窝淋巴结阳性；肿瘤组织免疫组化分析示ER、PR阳性、HER2阴性。

 

患者术前接受新辅助剂量密集化疗（多柔比星+环磷酰胺+紫杉醇），随后进行保乳手术+腋窝淋巴结清扫，发现3/11阳性淋巴结。术后患者接受辅助放疗以及来曲唑内分泌治疗，在6年的时间内患者的服药依从性良好。然而，3个月前，患者开始出现进行性背痛。

 

核素骨显像和CT断层显像示，患者已经出现乳腺癌广泛骨转移伴随右侧锁骨上淋巴结肿大（下图）。穿刺活检证实肿大淋巴结内为ER阳性、HER2阴性转移性乳腺癌细胞。患者自述有中度疼痛，但可通过非处方抗炎药得到控制，身体状态良好，活动无异常。

 

 

对于HR阳性绝经后的晚期乳腺癌患者，在AI或含AI内分泌治疗进展/失败后，可以使用选择性雌激素受体下调剂（SERD）氟维司群。近几年，随着CDK4/6抑制剂的崛起，晚期乳腺癌内分泌治疗又有了新的选择。目前比较成熟的CDK4/6抑制剂有三种，分别是Palbociclib、Ribociclib和Abemaciclib。这三种药物的疗效和安全性已经在多项一线和二线临床研究中得到验证，正在越来越多地应用于HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌的临床治疗。

 

 

在PALOMA-1和PALOMA-2研究中，Palbociclib联合来曲唑作为晚期乳腺癌的一线内分泌治疗，可以使患者的无进展生存（PFS）时间延长10个月左右。Ⅲ期临床试验MONALEESA-2证实了Ribociclib的强大疗效，该研究入组668例晚期乳腺癌，患者继往（接受试验治疗前12个月）可以接受过AI治疗。从数据来看，与单药来曲唑治疗组的14.7个月相比，Ribociclib联合来曲唑治疗组患者的中位PFS超过24个月（HR=0.56）。基于上述结果，美国FDA已经批准Ribociclib联合AI的一线治疗方案用于HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌。同样，经过Ⅲ期研究MONARCH-3的检验，Abemaciclib联合AI一线治疗也能显著提高晚期乳腺癌的PFS。

 

一线治疗有所斩获的同时，研究者也着力将CDK4/6抑制剂用于二线治疗，针对AI失败的绝经后乳腺癌患者。三种CDK4/6抑制剂都有相关的随机对照临床试验开展，并多采用联合氟维司群治疗方案。在PALOMA-3研究中，Palbociclib联合氟维司群治疗内分泌耐药的晚期乳腺癌，中位随访8.9个月，两药联合对比单药氟维司群的中位PFS分别为9.5个月 vs 4.6个月（HR=0.46），似乎之前的内分泌治疗敏感性以及月经状态都没有对联合用药产生明显影响。在MONARCH-2研究中，Abemaciclib联合氟维司群二线治疗晚期乳腺癌，对比单药氟维司群得到5个月以上的PFS获益优势（中位PFS：16.4月vs 9.3月，HR=0.553）。

 

PALOMA-3和MONARCH-2两项研究中PFS有所不同，可能与入组人群特征和氟维司群敏感性差异相关，但患者从CDK4/6抑制剂的临床获益是一致符合预期的。

 

 

CDK4/6抑制剂在HR阳性晚期乳腺癌中的成功，自然会被考虑引入前线治疗，尤其是早期乳腺癌辅助治疗。PALLAS研究是一项随机、对照、开放标签的Ⅲ期临床试验，旨在将2年Palbociclib加入早期患者的标准内分泌治疗之中。Ribociclib应用于高危HR阳性、HER2阴性早期乳腺癌辅助治疗的EarLEE-1研究也正在进行。

 

那么问题随之而来，CDK4/6抑制剂引入术后辅助治疗，如果后期疾病进展，继续CDK4/6抑制剂还会有效吗？PACE研究聚焦这一临床实际问题，在前期含CDK4/6抑制剂的内分泌治疗失败后，评估Palbociclib联合氟维司群的疗效。这种持续应用是否存在交叉耐药，如何找到最佳序贯治疗方式等疑问都有待进一步探索。

 

 

晚期乳腺癌的治疗应该围绕延长生存、控制症状、维持生活质量等几个方面展开。对于HR阳性、HER2阴性的转移性乳腺癌，国内外指南都推荐首选内分泌治疗，除非存在完全性内分泌耐药或快速进展的内脏转移。

 

结合前述病情以及CDK4/6抑制剂的优势，患者全身肿瘤负荷较为稳定，身体状态良好，没有明显的器官功能障碍，也没有合并疾病存在。因此考虑采用CDK4/6抑制剂联合氟维司群治疗。从现有证据来看，Palbociclib、Ribociclib和Abemaciclib三种药物在疗效上没有明显差异，但毒副反应略有不同。治疗期间加用双磷酸盐对抗骨转移，并注意监测骨髓抑制情况，及时对症处理。