中国医学科学院血液学研究所 杨文钰
编者按：儿童急性髓系白血病（AML）是一种异质性血液系统恶性肿瘤，占儿童急性白血病的15%~20%。随着，20世纪60年代St Jude儿童肿瘤中心的建立以及国际上各大儿童急性白血病/淋巴瘤协助组的相继成立，历经50年来儿童血液工作者的不懈努力，儿童非APL急性髓系白血病的疗效得到了显著提高，总生存率从20世纪80年代30%达到目前的70%。治疗疗效的提高主要得益于危险度分层细化、联合化疗方案的优化以及支持治疗的强化。
精确的危险度分组是儿童非APL急性髓系白血病疗效提高的基础
精准的危险度分层是提高儿童非APL急性髓系白血病疗效的基本条件，主要包括细胞遗传学及分子生物学两个方面。
细胞遗传学特征
儿童髓系白血病具有不同于成人的特殊生物学特征。在细胞遗传学方面与成人相比，80%的儿童AML可检测出细胞遗传学异常，而成人仅占57%；儿童t（8；21），inv（16）发生率明显高于成人（21% vs. 11%）；儿童-7， 5q-与成人相比明显减低（3% vs. 13%）；MLL基因重排在儿童AML占23%，而成人仅占7%。
分子生物学特征
根据基因突变与临床预后关系可以将儿童非APL急性髓系白血病分为三类：
1）具有明确预后意义：t（8；21），inv（16），t（16；16）均为预后良好的分子生物学改变；而-7，FLT3-ITD为预后不良性分子改变，这些特征与成人相同。
2）具有可能预后意义：儿童非APL急性髓系白血病中 1/4 患儿存在MLL基因重排，伙伴基因不同，预后意义可能存在差异，其中MLL-AF9，MLL-AF1q 可能预后良好，而MLL-AF10，MLL-AF4 预后可能较差；NPM1及CEBPA双突变在成人AML是明确的预后良好型分子生物学改变，然而在儿童AML良好预后尚不能完全明确。
3）预后意义不明确：在儿童AML中IDH1、IDH2及CKIT基因突变均为预后意义不明确型，而在成人AML中IDH1及IDH2均为预后良好型，CKIT突变为预后不良型分子生物学改变。在儿童AML中DNMT3A基因突变较少见与成人不同。
儿童AML危险度分组
根据以上细胞遗传学、分子生物学特征及化疗后MRD可以将AML分为低中高三组。低危组为t（8；21）， inv（16）， 伴NPM1或CEBPA双突变且无FLT3-ITD（+），治疗后MRD（-）；高危组为t（6；9），t（8；16），t（16；21），-7，-5，AMKL不伴有t（1；22），治疗相关性髓系白血病（t-ML），MDS-AML，FLT3-ITD（+）或中危组治疗后MRD（+）；中危组为无低危组及高危组特征，治疗后MRD（-）或低危组治疗后MRD（+）。
联合化疗方案的优化是儿童非APL急性髓系白血病疗效提高的核心
联合化疗方案的不断调整和优化进一步提高儿童非APL急性髓系白血病治疗疗效。主要治疗原则包括：低危组采用联合化疗；高危组第一次诱导缓解完成后尽早行异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）;中危组治疗选择主要根据患者治疗后MRD水平及Allo-HSCT供者来源进行个体化治疗，若MRD水平持续阴性，且无合适全相合同胞供者可选择联合化疗。患儿MRD水平未将至正常，且存在全相合同胞供者，可选择Allo-HSCT。
特殊类型儿童AML治疗
核结合因子AML（CBF-AML）
CBF-AML是1998年首次由MRC首次提出，包括t（8；21），inv（16）AML， 在儿童AML中属于低危组，总体生存率可达到80-90%。治疗特点主要包括：
1.CBF-CML总体治疗4-5疗程化疗
2.不推荐HSCT(即使有HLA全相合同胞供者)
3.诱导治疗方案可采用蒽环类药物联合阿糖胞苷治疗，诱导治疗过程中采用大剂量阿糖胞苷并不获益。
4.巩固治疗中采用大剂量阿糖胞苷3-4疗程有助于显著提高CBF-AML生存率。
5.伴KIT突变对达沙替尼敏感，治疗过程中可加用达沙替尼联合化疗。
非核结合因子AML
非核结合因子AML根据细胞遗传学、分子生物学及MRD进行精确危险度分组。
1.总体治疗需要4-6疗程化疗。
2.新的突变基因如NPM1、CEBPA可能预后良好，临床意义仍需观察。
3.非核结合因子AML采用联合化疗或异基因HSCT存在争议。
FLT3-ITD（+）AML
1. 高危组AML，复发率高，预后不良。
2. 建议诱导化疗后尽早行异基因造血干细胞移植。
强烈的支持治疗是儿童非APL急性髓系白血病疗效提高的保障
儿童非APL急性髓系白血病疗效的提高不仅需要精确的危险度分组，合理的化疗方案，强有力的支持治疗也必不可少。在治疗过程中，感染并发症的发生是儿童AML死亡的重要原因，因此强有力的抗感染及支持治疗起着重要的作用，目前儿童肿瘤患者预防性使用抗生素的数据尚缺乏，但是在成人肿瘤患者随机对照临床研究中报告：预防性使用抗生素可有效减少化疗并发感染、住院时间及死亡的发生，因此NCCN 及IDSA推荐对于感染高危人群使用喹诺酮类药物药物预防。鉴于成人肿瘤患者的经验，目前COG在儿童AML治疗中采用预防抗生素。
预防细菌感染：头孢吡肟/万古霉素+环丙沙星
预防侵袭性真菌感染：伏立康唑、泊沙康唑、米卡芬净、卡泊芬净
由于氟康唑、伊曲康唑抗菌活性较差，目前暂不推荐使用氟康唑及伊曲康唑预防真菌感染。由于唑类药物的相互作用，伏立康唑及泊沙康唑使用过程中应考虑药物之间的相互作用并定期监测血药浓度，将其维持在1ug/ml。
儿童AML骨髓抑制期G-CSF的使用各协作组建议不同，有研究认为G-CSF使用既不能降低感染的发生率及治疗相关死亡率，也不能提高生存率。
总之，儿童非APL 急性髓系白血病是一种异质性的恶性血液病，具有独特的生物学特征。结合细胞遗传学，分子生物学及MRD为基础的分层治疗及靶向治疗药物的引入有望进一步提高疗效。
专家简介
杨文钰，医学博士，副主任医师，硕士生导师。主要从事儿童血液病的诊断、治疗及人类多潜能干细胞（hiPS）研究。承担了国家自然科学基金及教育部新教师基金，并参与多项国家级及卫生部等课题研究工作。2016年分别在日本血液学年会及JMML国际论坛做大会发言。发表SCI及国家核心期刊文章数篇，承担《国际儿科学杂志》通讯编委及中华医学会儿科学分会血液病学组委员。
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