《肿瘤瞭望》：请简单介绍一下ER阳性乳腺癌的历程。

　　Brown教授：从历史上看，已知（可以追溯至19世纪）发现一些亚型的乳腺癌患者可以通过移除卵巢而被治愈。然后人们意识到是卵巢产生的雌激素在促进乳腺癌生长。在 20 世纪 60 年代，Elwood Jensen发现了雌激素受体，这是雌激素进入细胞的机制。雌激素受体是雌激素在正常细胞和乳腺癌细胞中均能特异结合的蛋白，大约三分之二的乳腺癌存在雌激素受体表达增高并可对内分泌治疗起反应。他莫昔芬（tamoxifen）在上世纪70年代被发现，最初作为一种避孕药应用，但遭遇失败。但Craig Jordan和其他人的研究证明，他莫昔芬可以抑制乳腺癌细胞的生长。随后的临床试验结果表明，在肿瘤细胞表达雌激素受体的患者，他莫昔芬对转移癌、使用新辅助治疗的术后没有可见肿瘤的患者均高度有效。多年来，他莫昔芬是乳腺癌内分泌治疗的支柱。最近，发现另一类药物，芳香化酶抑制剂，能够阻止肾上腺源雄激素转化为雌激素，其与他莫昔芬同样有效，在许多情况下已经取代后者作为ER阳性乳腺癌患者的内分泌治疗药物。

　　《肿瘤瞭望》：目前对ER阳性乳腺癌的治疗已经取得重大成绩，还存在哪些难题或挑战？

　　Brown教授：我们在ER阳性乳腺癌患者的辅助治疗方面已经取得了很大进步。患者可用芳香化酶抑制剂或他莫昔芬治疗，如果随后出现抵抗或复发，我们可以在他莫昔芬、芳香化酶抑制剂或氟维司群之间选择，后者是纯粹的雌激素受体拮抗剂。虽然这些药物有效，通常ER阳性的乳腺癌患者，一旦有转移，只有少数患者可以治愈。事实上，大多数ER 阳性女性患者治疗效果都很好（65%~70%），但ER 阳性乳腺癌患者死亡率也比其他类型乳腺癌更高。所以我们还需要进一步改进 ER 阳性乳腺癌患者的治疗方法。

　　《肿瘤瞭望》：除了雌激素受体，雄激素受体、类固醇受体在乳腺癌进展中各起什么作用？

　　Brown教授：目前也认为其他类固醇激素受体、孕激素和雄激素受体在乳腺肿瘤的发病机理和潜在的治疗途径中发挥重要作用。现在有靶向孕激素受体的药物，但仍未被广泛使用，主要是因为副作用问题。雄激素受体最近重获瞩目。其实，早在 20 世纪，我们就已经用睾酮和其他雄激素受体靶向药物对患者进行治疗，作用相当不错。因为其副作用，人们最终都选择了他莫昔芬。最近，人们意识到，雄激素受体在不同乳腺癌亚型中的影响不同。在ER阳性乳腺癌患者，许多团队的研究显示，要想打开雄激素受体活性的开关，氟甲睾酮（halotestin）或其他雄激素受体激动剂非常有用。在ER阴性乳腺癌和ER阴性HER-2阳性乳腺癌患者中，人们对雄激素受体拮抗剂产生了更大的兴趣，如enzalutamide已经用于临床试验中。

　　《肿瘤瞭望》：目前针对雄激素受体的治疗已经进入临床试验，其初步效果如何？

　　Brown教授：这些试验仍处于早期阶段。显示了一些可能的效应， 但enzalutamide在ER阴性乳腺癌亚群是否有效现在说还太早。在ER阳性亚群，选择性雄激素受体调节剂enobosarm已经进入临床试验，但这是否最终会成为一种有效的治疗方法现在还不能定论。

　　《肿瘤瞭望》：从激素受体的角度看，乳腺癌、前列腺癌、或其他与激素相关的肿瘤有何共同之处？

　　Brown教授：激素依赖性癌症确实有非常相似的机制。我的实验室不仅研究乳腺癌也研究前列腺癌。在前列腺癌中，雄激素受体的作用与雌激素受体之于乳腺癌组织中的作用非常相似。我们知道靶向雄激素受体的药物非常有效，当雄激素受体突变或其他耐药机制出现时，依然可以靶向雄激素受体。在前列腺癌，最近获批的CYP450c17抑制剂如阿比特龙和下一代雄激素受体拮抗剂如enzalutamide就证实了这一作用。这已在所谓的去势抵抗性前列腺癌中相当有效。因此，乳腺癌和前列腺癌有很多相似之处。子宫内膜癌也是一种有趣的类固醇激素依赖性疾病。已发现在一些乳腺癌中存在雌激素受体基因突变，但仅在早期子宫内膜癌进展期出现此种激活，说明雌激素受体在这些肿瘤中发挥十分关键的作用。

　　Myles A. Brown教授

　　美国达纳法伯癌症研究所功能性肿瘤表观遗传学中心主任，哈佛大学医学院教授。Myles A. Brown教授专注于破解激素受体依赖的乳腺癌和前列腺癌的相关研究，他的三项关于生精的研究非常著名：类固醇受体作用中p160共激活因子的作用；共调节功能的动态特性；类固醇受体起增强子作用而非启动子结合蛋白。