乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，其中HR+/HER2-乳腺癌是主要的亚型之一。随着医疗技术的快速发展、新型药物不断涌现，乳腺癌患者的生存期不断延长，使更多患者看到了治疗希望。近期，新型、口服HDAC抑制剂恩替司他上市申请获国家药品监督管理局（NMPA）正式批准，适应症为联合芳香化酶抑制剂用于治疗HR+/HER2-，经内分泌治疗复发或进展的局部晚期或转移性乳腺癌患者。7月25日，广东、广西、北京等多个省市陆续开出首张处方。这一重要突破为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供了新的治疗选择，有望改变这类患者的治疗格局。
编者按：乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，其中HR+/HER2-乳腺癌是主要的亚型之一。随着医疗技术的快速发展、新型药物不断涌现，乳腺癌患者的生存期不断延长，使更多患者看到了治疗希望。近期，新型、口服HDAC抑制剂恩替司他上市申请获国家药品监督管理局（NMPA）正式批准，适应症为联合芳香化酶抑制剂用于治疗HR+/HER2-，经内分泌治疗复发或进展的局部晚期或转移性乳腺癌患者。7月25日，广东、广西、北京等多个省市陆续开出首张处方。这一重要突破为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供了新的治疗选择，有望改变这类患者的治疗格局。
HR+/HER2-乳腺癌患者人口基数大，一线治疗进展后仍有未满足的临床需求
乳腺癌已经成为全球女性最常见的恶性肿瘤之一，约70%的乳腺癌患者为HR+/HER2-亚型[1]，既往该亚型乳腺癌患者以化疗和内分泌治疗治疗为主。对于晚期HR+/HER2-乳腺癌患者来说，CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）的获批及临床应用改变了HR+/HER2-晚期乳腺癌的临床治疗模式，患者的生存期也得到了突破性改善。如今，内分泌治疗（ET）+CDK4/6i（如哌柏西利、瑞波西利等）已成为这类患者的一线标准治疗方案。然而，接受一线CDK4/6i+ET治疗的患者仍然面临疾病进展的风险，6个月内大约有12.5%的患者出现疾病快速进展[2]，且患者出现疾病进展后，后续治疗方案的选择仍缺乏统一标准[3-5]。
YOUNG BC-9研究对CDK4/6i哌柏西利治疗失败后临床医师选择的治疗方案及其结局进行了分析。研究结果显示，CDK4/6i治疗进展后接受化疗的患者中位PFS仅为5.6个月[7]，既往研究数据还提示，传统化疗方案疗效有限，患者不良反应发生率较高[6-7]。一项真实世界研究表明，mTOR抑制剂依维莫司联合内分泌治疗CDK4/6i经治患者的中位PFS仅为3.8个月[8]。此外，目前仅有有限数据支持CDK4/6i跨线治疗[9-12]，而ESMO、NCCN、CACA等国内外指南也提示，CDK4/6i跨线治疗，并无充分证据支持，需谨慎选择[4，13，14]。
△国内外指南指出，CDK4/6i跨线治疗，并无充分证据支持，需谨慎选择
HDACi精准调控表观遗传，成就乳腺癌患者更大获益
在乳腺癌患者治疗中，越来越多的研究关注于表观遗传调控。而组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）是被研究最多的体外药物，占总数的45.45%[15]。HDACi通过调节组蛋白乙酰化水平，影响染色质结构和基因转录，从而实现对肿瘤细胞生长和增殖的抑制。对于表观遗传学异常导致的多种内分泌耐药模式，该类药物在乳腺癌治疗领域展现出了巨大的潜力[16]。
△HDACi治疗耐药性ER+乳腺癌中各种失调的表观遗传学通路的示意图
恩替司他作为一种新型的HDACi，其独特的作用机制在乳腺癌治疗中表现出显著的优势。它不仅能够纠正异常的表观遗传状态，还能够通过激活p21表达、上调PTEN水平等多种途径，抑制PI3K/AKT信号通路，克服CDK4/6i耐药。并产生免疫调节作用，从而实现对乳腺癌细胞的全面打击。
一项大规模前瞻性临床测序计划综合分析了1134例中国乳腺癌的临床和基因组特征（419例新辅助治疗乳腺癌患者，606例手术乳腺癌患者，109例晚期乳腺癌患者），该研究揭示了中西方患者最显著的差异发生在HR+/HER2-乳腺癌亚型，其具有更多可操作靶点[17]。HDACi通过调节乳腺癌常见基因及乳腺癌相关信号通路从而发挥抗乳腺癌作用，但由于乳腺癌基因突变存在种族差异，因此，HDACi在不同人种中抗乳腺癌作用或存差异。中国乳腺癌患者更易发现常见乳腺癌相关基因和通路变异，HDACi在中国人群中可能更为优效[18-19]。
恩替司他中国Ⅲ期临床研究，为患者获益提供详实循证医学证据
为了验证恩替司他在中国乳腺癌患者中的疗效和安全性，我国学者开展了Ⅲ期临床试验（EOC103A3101）[20]。该试验纳入了18～75岁、HR+/HER2-、既往经内分泌治疗复发或进展的局部晚期或转移性乳腺癌患者，按照2:1的比例随机分配至恩替司他组或安慰剂组，并联合依西美坦进行治疗。
△恩替司他中国Ⅲ期临床研究（EOC103A3101）设计
研究结果显示，IRC评估的恩替司他组中位无进展生存期（PFS）显著长于安慰剂组（6.32 vs.3.72个月），降低了24%的疾病进展或死亡风险（HR 0.76）。同时，恩替司他组中位总生存期（OS）为38.55个月，较安慰剂组延长超过9个月，降低死亡风险25%（HR 0.75），显示出了较好的生存获益。CDK4/6i耐药患者和既往接受过解救化疗的患者中同样显示出较好的疗效。此外，恩替司他在无内脏转移、原发内分泌耐药、既往未使用过氟维司群的患者中获益更明显。
△恩替司他中国Ⅲ期临床研究（EOC103A3101）主要研究终点
安全性方面，恩替司他组总体不良反应发生率与安慰剂组相当，且大多数不良反应为轻至中度。导致停药的主要原因包括中性粒细胞减少症、γ-谷氨酰转移酶升高和贫血等，但总体安全性可控。
恩替司他作为一种创新的HDACi，经过严格的临床试验验证，使HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的生存期得到显著延长。值得特别指出的是，恩替司他成为目前唯一能够超过38个月mOS的HDACi，为乳腺癌患者带来了实实在在的生存获益。在安全性方面，恩替司他也有显著的表现，其显著降低了3-4级血液学不良反应的发生率，这意味着患者在接受治疗期间，能够更少地经历诸如贫血、血小板减少等严重不良反应的困扰，提高了治疗耐受性，减少了治疗中断的风险。恩替司他在用药便利性方面也表现出独特的优势，其独特的药物设计使得患者仅需每周服用一次，每次一片，不仅减少了患者因频繁用药而带来的不便，也大大提高了患者的用药依从性。这种便利的用药方式，使得患者能够更轻松地融入日常生活，减少了治疗对生活质量的负面影响。
总结与展望
日前，恩替司他新药上市申请获国家药品监督管理局（NMPA）正式批准，适应症为联合芳香化酶抑制剂用于治疗HR+/HER2-经内分泌治疗复发或进展的局部晚期或转移性乳腺癌患者。相较于其他HDACi，恩替司他具有显著的差异化优势[21-23]。首先，其半衰期长达61.9小时，一周只需服用一次，用药方便，大大提高了患者的治疗依从性。其次，恩替司他在疗效上与其他HDACi相当或更优，且安全性更好，≥3级AE发生率较同类药物显著降低。此外，恩替司他还能够通过调节免疫反应增强抗肿瘤效果，为患者提供更多获益。
恩替司他的成功上市为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来了新的治疗选择。其独特的作用机制和显著的临床疗效使恩替司他成为后CDK4/6i时代一种全新作用机制的靶向药物。未来，随着更多临床研究的开展和药物应用经验的积累，恩替司他有望在乳腺癌治疗中发挥更加重要的作用，为更多患者带来希望。同时，我们也期待更多新型药物的研发和应用，为肿瘤患者提供更多、更有效的治疗手段。
参考文献：
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