编者按：目前中国前列腺癌发病率激增、病死率高，疾病负担较重。多项研究对改善患者生活质量进行了积极探索，并且PARP抑制剂联合NHA、免疫联合治疗的证据为前列腺癌治疗带来了新的选择和希望。今年的ASCO年会上公布了多项前列腺癌研究最新进展，《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属肿瘤医院王珊珊教授进行总结和分享。

 

英文题目：Cabazitaxel with abiraterone versus abiraterone alone randomized trial for extensive disease following docetaxel:The CHAARTED2 trial of the ECOG-ACRIN Cancer Research Group(EA8153).

中文题目：卡巴他赛联合阿比特龙方案对比单用阿比特龙治疗经多西他赛治疗后的广泛期疾病的随机试验：ECOG-ACRIN癌症研究组的CHAARTED2试验（EA8153）

 

 

E3805（CHAARTED）试验表明，对于高容量转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者，早期使用化学激素疗法（ADT+多西他赛）治疗具有显著生存获益。然而，大多数患者会发展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），需要额外的全身治疗。这项研究假设CRPC使用化学激素疗法进行额外治疗将改善结局。

 

 

 

EA8153（CHAARTED2）是一项前瞻性随机II期开放标签试验。共有223名mCRPC患者接受过ADT+多西他赛治疗HSPC，随机分配（1:1）接受阿比特龙/泼尼松加卡巴他赛25 mg/m2，最多6个周期（n=111），或者仅接受阿比特龙/泼尼松（n=112）。分层因素包括ECOG表现状态0 vs.1-2、从开始ADT治疗至发展为CRPC的时间<12个月vs.>12个月，以及是否存在内脏转移。主要试验终点是无进展生存期（PFS），定义为从随机分配到放射学进展、症状恶化需要停止治疗或死亡。关键次要终点包括至PSA进展时间（TTPP）、总生存期（OS）和安全性。

 

 

中位随访47.3个月时，卡巴他赛+阿比特龙/泼尼松组的中位PFS更长（14.9个月vs.9.9个月，P=0.049；HR 0.73，80%CI 0.59-0.90）。联合治疗在以下组别更为显著：65岁以下患者（15.6 vs.9.8个月，P=0.08）、ECOG PS为0（20.9个月vs.10.1个月，P=0.01）、CRPC时间<12个月（12.9个月vs.5.1个月，P=0.006）以及无内脏转移（18.1个月vs.10.1个月，P=0.01）。联合治疗组的中位TTPP也比单药治疗组长（10个月vs.6.1个月，P=0.002）。在中期分析中，组间无OS差异（25.0个月vs.26.9个月，P=0.67）。使用卡巴他赛的副作用与预期一致，联合治疗组报告了更多>3级副作用。

 

 

 

与仅用阿比特龙/泼尼松相比，卡巴他赛联合阿比特龙/泼尼松治疗可显著延长mCRPC患者的PFS，这些患者既往接受过ADT+多西他赛治疗HSPC。组间无显著OS差异，但该研究并未针对这一终点进行效力检验。

 

 

CHAARTED2研究的入组患者为mHSPC阶段经过雄激素剥夺治疗（ADT）联合多西他赛治疗后进展为mCRPC的患者，即mCRPC一线治疗。其研究结果表明，与单独使用阿比特龙+泼尼松相比，接受卡巴他赛联合阿比特龙+泼尼松显著延长了转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的无进展生存期（PFS）。除此之外，与单独使用阿比特龙和泼尼松相比，联合疗法显示出更高的PSA反应率，并延缓了PSA进展时间（TTPP），该研究证实了这种联合疗法可增强阿比特龙单药的疗效。尽管两组之间PFS有获益，但OS并无显著差异，分别为25.0个月和26.9个月（P=0.67）。然而需要注意的是，该研究对OS这一终点缺乏统计能力。

 

值得注意的是，随着ADT联合二代抗雄，ADT联合二代抗雄+多西他赛三联方案在mHSPC中的广泛应用，化疗二联方案在mHSPC的应用场景逐渐减少，因此该研究结果的应用可能也会随着临床实践的改变或药物可及性的问题受到限制。

 

英文题目：CYCLONE 2:A phase 3 study of abemaciclib with abiraterone in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer.

中文题目：CYCLONE 2：阿贝西利联合阿比特龙治疗转移性去势抵抗性前列腺癌患者的3期研究

 

 

雄激素受体（AR）信号的癌基因成瘾（Oncogenic addiction）可促使mCRPC进展，这凸显了对新型治疗策略的迫切需求。临床前证据表明，CDK4/6在维持AR信号、不受控制的增殖和前列腺癌中的激素抵抗中起着关键作用。阿贝西利是一种有效的CDK4/6口服抑制剂，在激素受体阳性（ER+）高危早期和转移性乳腺癌中显著增强了内分泌疗法的疗效。阿贝西利还显示出对多种方案治疗过的mCRPC的单一药物活性。这项研究报告了CYCLONE 2的主要结果，这是一项阿贝西利联合阿比特龙（ABI）用于1L治疗mCRPC患者的3期研究。

 

 

CYCLONE 2是一个无缝衔接2/3期适应性试验。根据研究入组时既往接受多西他赛、可测量疾病和放射学进展分层，随机分配到阿贝西利或安慰剂（PBO）联合阿比特龙和泼尼松组。主要终点是研究者根据RECIST v1.1和PCWG3评估的放射学无进展生存期（rPFS）。该研究效力约为90%，假设rPFS的HR为0.55，累积双侧α水平为0.05。

 

 

从2018年11月到2022年7月，共入组393名患者。组间基线特征一致。rPFS的主要终点未达到（HR 0.83；P=0.212），阿贝西利联合阿比特龙组的中位rPFS为22.0个月，安慰剂组为20.3个月。盲法独立中央审查的rPFS与研究者评估一致（HR 0.84）。OS是一个关键次要终点且未经假设检验（HR 0.93；成熟度38.9%）。其他次要终点包括PSA进展时间（HR 0.637）、症状进展时间（HR 0.768）和最严重疼痛进展时间（HR 0.935）。

 

 

阿贝西利联合阿比特龙组报告的最常见≥3级不良事件（AEs）是贫血（13.6%vs.4.3%）、中性粒细胞减少症（12.6%vs.0.5%）和ALT升高（8.7%vs.6.5%）。AEs导致所有研究治疗中断比例为13.1%vs.4.3%，仅因AEs导致阿贝西利或安慰剂单独中断比例分别为5.8%vs.1.6%。

 

 

在mCRPC患者中，将阿贝西利添加到阿比特龙中并未显著增加rPFS。尽管未发现OS损害，但次要终点并未得到有意义的改善。总体而言，联合治疗耐受良好，安全性与相关药物的已知情况一致。

 

 

阿贝西利在乳腺癌中具有明确的治疗价值，且在包括前列腺癌在内的多个实体瘤中显示出了抗肿瘤活性。雄激素受体（AR）信号传导通路与细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4和CDK6）轴存在相互作用，可共同促进前列腺癌细胞增殖进展，因此将CDK4/6抑制剂及AR通路抑制剂联合使用可能具有治疗价值。但遗憾的是，CYCLONE 2结果提示，两药联合方案在转移性去势抵抗性前列腺癌中未观察到显著的PFS及OS获益，无进一步的治疗获益。这提示我们肿瘤治疗具有极大的复杂性和挑战性，应进一步探究新型药物或其他联合方案。

 

英文题目：A randomized，double-blind，placebo-controlled trial of metformin in reducing progression among men on expectant management for low-risk prostate cancer:The MAST(Metformin Active Surveillance Trial)study.

中文题目：一项随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在探讨二甲双胍对于观察处理的低风险前列腺癌男性患者病情进展的降低作用：MAST（二甲双胍主动监测试验）研究

 

主动监测（AS）涉及对选定的前列腺癌（PCa）患者进行严密监控，一旦疾病显著进展即开始根治性治疗。AS的适用条件各异，一般包括低风险PCa男性。二甲双胍是一种广泛使用的口服降糖药，以其在糖尿病管理中的良好耐受性和有效性而闻名。大量的临床前数据表明，二甲双胍可能减缓PCa的进展。本研究的目的是分析二甲双胍对接受AS的低危局限期PCa男性进展率的影响。

 

 

在加拿大14个中心进行了这项随机双盲安慰剂对照试验。入组标准为过去6个月内诊断并经活检证实为低危局限PCa，所有穿刺针组织中有≤1/3观察到Gleason评分＜6，任何穿刺针组织的阳性率＜50%，PSA水平≤10 ng/ml，临床分期在T1c-T2a之间。此外，他们选择主动监测为主要治疗方法。受试者随机（1:1）接受二甲双胍850 mg BID或安慰剂，为期3年。所有患者在18个月和36个月时再次进行前列腺活检。主要终点是进展时间，定义为最早出现原发性PCa治疗（例如前列腺切除术、放疗、激素治疗）或病理进展（>1/3穿刺针组织受累，至少50%任何穿刺针组织受累，或Gleason4级或更高）。

 

在407名患者中，204人接受了二甲双胍治疗，203人接受了安慰剂。整个队列的中位年龄为63岁。在407名患者中，141人出现疾病进展。接受二甲双胍治疗的患者与接受安慰剂的患者之间，没有观察到无进展生存期（PFS）的统计学显著差异（P=0.64）。

 

 

 

尽管有诱人的临床前和流行病学数据，但二甲双胍的使用并没有改变接受AS低风险PCa男性的进展率。

 

 

随着肿瘤研究对内分泌通路的认识加深，二甲双胍这一常见内分泌药物在抗肿瘤治疗中被重新认识。LBA5002是一项有意思的研究，观察了二甲双胍对患有低危局限性前列腺癌主动监测患者的影响。该研究结果显示在二甲双胍组与安慰剂组之间并未观察到无进展生存期的显著差异，提示二甲双胍并不能延缓低危局限前列腺癌患者的疾病进展。

 

英文题目：MANCAN2:A multicentre randomised controlled trial of self-help cognitive behavioural therapy(CBT)to manage hot flush and night sweats(HFNS)symptoms in patients with prostate cancer receiving androgen deprivation therapy(ADT).

中文题目：MANCAN2研究：一项多中心随机对照试验，研究自助认知行为疗法（CBT）对接受雄激素剥夺疗法（ADT）的前列腺癌患者的潮热和盗汗（HFNS）症状的治疗效果

 

 

多达80%接受雄激素剥夺治疗（ADT）的患者会出现潮热和盗汗（HFNS），这会影响患者的生活质量（QOL），并可能影响ADT治疗依从性；但缓解措施有限。既往研究已经发现，通过自助式认知行为疗法（CBT）可在6周时减少ADT相关HFNS。这项研究分析了由前列腺癌护士专家（CNS）团队提供指导而进行的自助式CBT的长期影响。

 

 

MANCAN2是一项在英国前列腺癌患者中进行的多中心随机对照试验和过程评估。入组条件：局限性/晚期前列腺癌；正在进行ADT且计划再进行≥6个月；HFNS问题评分≥2。患者按1:1比例随机分组，每组6到8人，分为常规治疗（TAU）组或CBT+TAU组，根据地点、队列和治疗意图进行分层。CBT是一个为期4周的自助式干预措施（手册和放松音频），由前列腺CNS团队在干预前后组织小组研讨会。主要目标：将CBT添加到常规治疗中是否能减少与基线相比的6个月HFNS问题评分（混合线性回归）。次要终点：6周HFNS问题评分，HFNS频率，HFNS信念和行为，QOL（EORTC QLQ-C30，症状（焦虑、抑郁、情绪和睡眠的评分量表）等通过混合逻辑回归评估，ADT依从性通过卡方检验评估。6个月平均HFNS问题评分差异≥1.5分被认为临床相关。

 

 

162名患者被随机分配（每组81人），117名回答了6个月HFNS问题评分。基线特征平衡。平均CBT交付依从性（delivery adherence）为85%。尽管在6周时观察到常规治疗组与CBT+常规治疗组间的差异（平均值4.47 vs.3.79，P=0.03），但6个月平均HFNS问题评分没有显著差异（平均值4.08 vs.4.04，P=0.97）。在6周时，CBT患者的每周HFNS频率更高（中位数54.2 vs.59.4，P=0.04），抑郁得分更低（中位数7.19 vs.6.19，P=0.03），焦虑得分更低（中位数4.25 vs.3.39，P=0.03）。CBT患者在6个月时关于开放性和幽默得分的信念更为积极（中位数4.92 vs.4.59，P=0.03）。在其他HFNS信念和行为、生活质量、焦虑、情绪、睡眠质量和治疗依从性上没有显著差异。

 

 

 

在接收ADT的前列腺癌患者中添加CBT到TAU改善了短期HFNS严重程度，但在6个月时未能维持。未来研究可进一步探索该人群CBT的持续获益。

 

 

临床实践中，药物的不良反应是临床医生十分关注的问题。较小的药物不良反应可以使患者保持治疗信心，而较重的不良反应会使患者产生身体、心理的多重问题。接受雄激素剥夺疗法的前列腺癌患者容易发生潮热、盗汗（HFNS）等不良反应，MANCAN2研究结果提示通过CBT（为期4周的自我帮助，措施包括手册和放松音频），可有效减少短期的HFNS。但该措施并未能长期维持效果，因此需要进一步的研究，评估如何延长症状缓解。